石光環(huán) 徐曉雯 王丹

(吉林大學第一醫(yī)院胃腸內(nèi)科暨內(nèi)鏡中心，吉林 長春 130021)

賁門失弛緩癥(AC)是一種原發(fā)性食管動力障礙性疾病，典型的特征為下食管括約肌(LES)松弛障礙導致的食管流出道梗阻〔1〕。主要診斷方法包括鋇餐透視、CT、內(nèi)鏡、高分辨率食管測壓(HRM)等。隨著HRM的廣泛應用，其已成為診斷AC的“金標準”，在AC分型、指導手術方案的選擇及療效評估等方面發(fā)揮了重要的作用。但因為AC發(fā)病機制不明，難以從病因上得到治愈〔2〕。隨著老年人群AC發(fā)病率升高，老年AC診斷的標準化及治療方式的選擇逐漸成為研究的熱點。本文就老年AC的診治進展進行綜述。

1 流行病學

AC是一種相對罕見的疾病，在美國芝加哥的發(fā)病率約為 1.07/10萬，加拿大約為1.63/10萬，英國約為1.99/10萬〔3〕。AC發(fā)病無性別和種族差異，但發(fā)病率隨年齡增長而增加〔4〕。本病發(fā)病年齡呈雙峰表現(xiàn)，第一個高峰發(fā)生在成年期，即30～40歲，而第二個高峰發(fā)生在60歲以后〔5〕。目前我國尚缺乏大樣本AC的流行病學資料。

2 發(fā)病機制

AC至今病因未明，可能與病毒感染、自身免疫、遺傳、環(huán)境及精神因素等相關。Gyawali〔1〕認為多因素決定了AC的發(fā)生，遺傳易感性可能發(fā)揮作用，如3a綜合征和家族性AC。另外，有證據(jù)〔6〕表明AC是一種自身免疫性疾病，與LES內(nèi)肌間神經(jīng)叢在免疫應答中受到攻擊導致神經(jīng)叢炎和神經(jīng)元缺失有關；也有學者發(fā)現(xiàn)麻疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒等也可能與AC的發(fā)病相關〔6〕。目前大部分學者認為自身免疫因素是最可能的病因，LES肌間神經(jīng)叢包括興奮性(乙酰膽堿)和抑制性(一氧化氮和血管活性腸肽)神經(jīng)元，抑制性神經(jīng)元功能受到影響，而興奮性神經(jīng)元功能正常，這就導致了LES松弛障礙〔7〕。Kahrilas等〔8〕認為神經(jīng)叢炎的嚴重程度可作為AC不同亞型進展的先決條件，神經(jīng)元缺失導致了Ⅱ型AC的產(chǎn)生，如果不加以治療，Ⅱ型可進一步發(fā)展為Ⅰ型；Ⅲ型AC和食管胃連接部(EGJ)流出道梗阻(EGJOO)的產(chǎn)生則是抑制性神經(jīng)的神經(jīng)叢炎導致功能受到抑制，不能拮抗膽堿能神經(jīng)的興奮作用，導致了LES松弛障礙和食管蠕動異常。有研究〔9〕發(fā)現(xiàn)部分EGJOO患者隨訪時進展為AC且對傳統(tǒng)的治療方法有效。

3 臨床表現(xiàn)

AC最常見的臨床表現(xiàn)是吞咽困難(>90%)、反流(76%～91%)、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥〔夜間咳嗽(30%)和誤吸(8%)〕、胸痛(25%～64%)、胃灼痛(18%～52%)和體重減輕(35%～91%)等〔10〕，上述臨床表現(xiàn)不具有特異性，可見EGJ處良性或惡性腫瘤、其他部位惡性腫瘤、淀粉樣變性、結節(jié)病、南美錐蟲病等導致的假性AC，對于年齡較大(>50歲)、病程短(<1年)、吞咽困難進行性加重、短期內(nèi)體重顯著減輕(>15磅)的患者，進一步通過放射學檢查、內(nèi)鏡檢查等手段排除惡性疾病引起的假性AC尤其重要〔11〕。Eckardt評分表可以根據(jù)AC的臨床癥狀進行分級和評估治療反應，評分越高反映癥狀越嚴重。老年患者Eckardt癥狀積分可能低于非老年患者，癥狀相對非老年患者輕〔12〕，可能與食管疼痛閾值的年齡相關性下降〔13〕有關。臨床上老年患者癥狀往往隱匿不典型，增加了診斷的困難，為避免漏診，需綜合考慮并聯(lián)合檢測來鑒別。

4 AC診斷及分型

AC的診斷具有一定挑戰(zhàn)性，臨床癥狀的非特異性導致從出現(xiàn)癥狀到確診往往存在很長時間的延遲。目前診斷方法主要有上消化道鋇餐透視、CT、內(nèi)鏡、HRM等。鋇餐透視和內(nèi)鏡檢查已普遍開展且經(jīng)濟適用，是最常用的方法，EGJ處狹窄出現(xiàn)“鳥嘴征”、鋇劑排空障礙、食管擴張、節(jié)段性收縮環(huán)等典型表現(xiàn)都支持AC的診斷。早期AC無上述典型改變，但是對懷疑假性AC的患者均需行內(nèi)鏡檢查排除食管占位性病變的可能。HRM是公認的診斷AC的“金標準”，對于早期或輕癥的病例，HRM的診斷更敏感。對疑診AC但內(nèi)鏡、鋇餐透視檢查陰性、未發(fā)現(xiàn)食管器質(zhì)性梗阻的患者都應該行HRM檢查。

4.1 胃鏡 胃鏡對于老年患者排除惡性疾病引起的假性AC尤其重要〔14〕。胃鏡下AC有其特征性改變，包括〔15〕：①食管內(nèi)殘留中到大量的積食，多呈半流質(zhì)狀態(tài)覆蓋管壁，黏膜水腫增厚，失去正常食管黏膜色澤；②食管體部擴張，有不同程度的扭曲變形；③管壁可呈節(jié)段性收縮環(huán)，似憩室膨出；④賁門狹窄程度不等，直至完全閉鎖不能通過。但早期或輕癥的患者內(nèi)鏡下可無顯著異常，有時鏡身通過賁門阻力感并不明顯。

4.2 HRM 目前，HRM是監(jiān)測食管運動功能最有效的手段，它采用環(huán)繞觸知微壓力測量技術檢測EGJ相關參數(shù)來診斷AC，從而使診斷具體化，尤其是對于早期或輕度的病例，HRM可以更精確地獲得客觀參數(shù)而明確診斷。因此，對于胃鏡檢測陰性而臨床疑似AC的患者，利用HRM可以提高檢出率，避免因為胃鏡操作、無痛麻醉等人為因素干擾導致的漏診〔16〕。

根據(jù)HRM的不同表現(xiàn)將AC分為三種亞型，2015年HRM芝加哥分類標準v3.0〔17〕對AC的診斷及分型如下：(1) Ⅰ型(經(jīng)典型)：平均下食管括約肌綜合松弛壓(IRP) ≥15 mmHg，100%吞咽為無蠕動性收縮。 (2) Ⅱ型(體部增加型)：平均IRP≥15 mmHg，正常蠕動消失，全段食管增壓吞咽>20%。(3)Ⅲ型(痙攣型)：平均IRP≥15 mmHg，無正常蠕動，≥20%的吞咽過程存在痙攣并伴遠端收縮延遲時間(DL)<4.5 s。不同亞型患者臨床表現(xiàn)及治療效果均不同，目前尚不清楚這種分類是代表不同的疾病類型還是疾病進展的不同階段，Salvador等〔18〕的研究表明Ⅲ型AC患者病史較短，胸痛發(fā)生率較高且食管擴張較少，而所有“乙狀結腸樣”食管擴張的患者都為Ⅰ型，在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)有部分Ⅲ型患者轉變?yōu)棰蛐?，所以認為Ⅲ型是AC最早階段，Ⅱ型是中間階段，Ⅰ型是最后階段。這一理論有待進一步研究證實。最新一項研究〔19〕證實HRM可以測量Ⅲ型AC食管痙攣段的長度，指導經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(POEM)術中肌切開的長度，與非定制型肌切開者相比，術后Eckardt評分降低明顯，利用HRM有利于制定個體化治療方案。HRM中LES參數(shù)的研究比較深入，近期有學者開始關注AC患者的上食管括約肌(UES)參數(shù)變化，認為UES功能正常的AC患者治療效果優(yōu)于UES功能異常者〔20〕，Blais等〔21〕的研究發(fā)現(xiàn)上食管括約肌殘余壓(UES-RP)在Ⅱ型AC中顯著升高，可以將Ⅱ型AC從EGJ出口梗阻性疾病患者中區(qū)分出來。

5 AC治療

AC難以從病因上治愈，所有的治療方法都不能重建正常的食管肌肉收縮蠕動功能，只能通過破壞LES緩解癥狀，改善食管排空和防止食管進一步擴張，造成巨大的經(jīng)濟負擔。尤其是老年AC患者，輕癥可導致營養(yǎng)不良，嚴重時可導致致命性并發(fā)癥，如吸入性肺炎和窒息等。Sonnenberg〔22〕報道，在美國AC患者中65～84歲患者住院率最高，比18～44歲患者高出2.5倍。常見的治療方法主要包括藥物保守治療、內(nèi)鏡治療和手術治療。既往對于老年患者，內(nèi)鏡下球囊擴張和Heller肌切開手術被認為是一線治療，但近年來POEM因其創(chuàng)傷小、術后療效顯著的特點在世界范圍內(nèi)得到應用，已成為一種新的治療手段，盡管臨床應用時間有限，但老年患者行POEM安全性及療效已得到肯定〔12,23〕。AC治療后常復發(fā)，van Hoeij等〔24〕發(fā)現(xiàn)POEM失敗后行腹腔鏡Heller肌切開術補救治療效果好。因此，老年患者藥物保守治療不滿意時，綜合評估手術風險后，POEM不失為一種有效的選擇。

5.1 藥物治療 最常用的治療藥物包括鈣離子拮抗劑、長效的硝酸酯類藥物和5型磷酸二酯酶抑制劑(如西地那非)，其作用機制在于拮抗興奮性神經(jīng)的收縮功能，從而產(chǎn)生負性肌力作用；或者增強食管壁殘余抑制神經(jīng)的功能，短暫地降低LES壓力，效果有限且頭暈、低血壓、外周性水腫等副作用常見，適用于癥狀輕微、不能耐受或拒絕有創(chuàng)治療的患者〔25〕。

5.2 肉毒桿菌毒素(BTX)注射治療 BTX能夠抑制興奮性肌間神經(jīng)叢釋放乙酰膽堿，從而松弛LES，是治療AC的經(jīng)典方法，從20世紀90年代開始使用至今。目前，臨床上廣泛使用的是A型肉毒桿菌，80～100 U總劑量，在內(nèi)鏡下分次注射于食管括約肌的4～5個象限〔26〕。BTX注射并發(fā)癥發(fā)生率低，短期療效確切，1個月時的成功率很高(>75%)，但治療效果隨著時間延長而減弱，12個月時的成功率降至35%～41%，并且重復注射的療效降低〔27〕。此外，有證據(jù)表明BTX的注射可能會增加后續(xù)手術肌切開術的難度〔28〕。

5.3 內(nèi)鏡下球囊擴張術 球囊擴張術(PD)是通過擴張器強力擴張LES狹窄區(qū)域，部分撕裂LES區(qū)環(huán)肌以達到松弛LES 的作用，是治療AC最有效的非手術方法〔29〕。目前最常用的擴張器是氣囊擴張，直徑3.0 cm、3.5 cm、4.0 cm不等。有研究〔30〕表明多次擴張的效果優(yōu)于單次擴張，緩慢增加球囊的直徑(從30 mm開始，過渡到35 mm，最后達到40 mm)比初次擴張直接使用40 mm的球囊更安全，食管穿孔風險更低。年齡>40歲、女性、食管擴張直徑<3 cm、吞咽困難病史較長、下食管括約肌靜息壓(LESP)<50 mmHg、Ⅱ型AC等因素預測PD治療成功率更高〔29〕。PD短期療效確切，在一項長期隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，術后5年的良好反應率至少為40%，但是大約50%的患者因癥狀復發(fā)需要再次行擴張或外科治療〔31〕。

5.4 食管支架置入治療 自膨式金屬支架置入是一種有效且侵入性較小的替代療法〔32〕，但價格昂貴，有支架脫落、移位、閉塞等風險，遠期療效欠佳，復發(fā)率高。腔內(nèi)支架縫線固定、內(nèi)鏡夾或部分覆蓋支架等方法可以防止支架移位。一項長達13年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)食管支架置入(尤其是直徑為30 mm的支架)比球囊擴張術長期療效更好〔32〕。筆者認為支架對賁門壁擴張的力是逐漸增強的，能更加對稱和充分地撕裂LES肌纖維。雖然食管支架置入治療AC的結果令人鼓舞，但關于支架置入后安全性和長期療效的數(shù)據(jù)和研究有限，不建議將其作為常規(guī)治療方式，目前臨床上也未大范圍推廣。

5.5 食管下括約肌Heller切開術 Heller肌切開術可分為開放性手術和腔鏡下手術，開放性手術根據(jù)路徑分為經(jīng)胸和經(jīng)腹，腔鏡下手術分為胸腔鏡或者腹腔鏡手術(LHM)。開放性Heller肌切開術創(chuàng)傷大、術后并發(fā)癥多，而腔鏡手術創(chuàng)傷小、恢復快、并發(fā)癥相對少。與LHM比較，胸腔鏡手術有對患者肺功能要求高、創(chuàng)傷大、無法附加胃底折疊術以預防回流等缺點。有文獻報道LHM 短期療效顯著，達88%～97%〔33〕，LHM 5年后癥狀改善成功率約為85%〔34〕，歐美國家認為LHM是AC初始治療的首選方法,但是因為腹內(nèi)段食管長度的限制，肌切開長度受限〔35〕。為了預防術后胃食管反流，LHM需要附加胃底折疊術，常見術式包括Dor前折疊、Toupet后折疊、Nissen全折疊。Nissen胃底全折疊術的患者吞咽困難的復發(fā)率明顯較Dor胃底折疊術高，而Toupet后折疊與Dor前折疊抗反流效果相當〔36〕，它們之間的選擇基于外科醫(yī)生的偏好。總而言之，部分胃底折疊術的效果優(yōu)于全胃底折疊術〔7〕。

5.6 POEM 2007年，Pasricha等〔37〕在豬模型上首次實施了POEM，證明了它的可行性。隨后，2010年Inoue等〔38〕在人身上首次開展了POEM，作為備受關注的新興技術，POEM迅速在世界范圍內(nèi)流行起來。POEM是一種在內(nèi)鏡下進行的微創(chuàng)手術，常見并發(fā)癥有出血、穿孔、氣胸、胸腔積液、食道反流等。國內(nèi)學者回顧性分析了1 680例接受POEM治療的患者，發(fā)現(xiàn)POEM術后不良事件發(fā)生率為3.3%〔39〕；而且，POEM能顯著降低Eckardt評分和LES壓力，一項長達12個月的隨訪顯示其成功率為82.5%〔40〕。與LHM相比，POEM的主要優(yōu)勢在于縮短了住院時間和恢復時間〔41〕；此外，POEM特有的優(yōu)勢是能夠延長肌切開的長度，較長的肌切開可能對食管痙攣性疾病(如Ⅲ型AC、彌漫性食管痙攣)治療更有效。不同亞型AC治療效果存在差異，美國胃腸病學協(xié)會(AGA)的指南指出：Ⅱ型AC行POEM治療效果最好，Ⅰ型其次，Ⅲ型最差〔42〕。Ⅱ型患者PD療效優(yōu)于LHM，而Ⅲ型患者LHM或POEM的療效更好〔19〕。國際食管疾病聯(lián)合會(ISDE)指南指出POEM與其他療法(如Heller肌切開術聯(lián)和胃底折疊術或者PD)相比，胃食管反流病(GERD)發(fā)生率更高，所以指南建議應充分告知患者POEM術后GERD風險，并考慮后續(xù)的抑酸治療〔43〕。總而言之，POEM的短期有效性及安全性確切。

5.7 食管切除術 終末期AC(ESA)的特點包括肌切開術失敗、食管嚴重擴張(>6 cm)和彎曲及因進行性吞咽困難和嘔吐等導致營養(yǎng)惡化，對于這些患者，食管切除術可能是最后的手段〔44〕。食管切除術存在的技術難度：①食管的解剖形態(tài)發(fā)生了變化，②食管壁擴張和突出的血管導致術中止血困難，③ESA常已經(jīng)過多次手術治療，導致食管與周圍臟器瘢痕粘連，分離困難。

綜上所述，老年AC患者癥狀相對輕，胃鏡表現(xiàn)不典型，不能單獨依靠胃鏡排除AC，需聯(lián)合HRM鑒別診斷及分型，同時結合其他影像學等檢查進行綜合分析，不僅為老年AC的診斷提供更加可靠的依據(jù)，也為選擇個體化精準治療方案奠定基礎。