許愛麗 魏瑋 張然星 魏戌

(中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102)

研究證實(shí)慢性胃炎是骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素或重要影響因素〔1，2〕。然而，鮮有文獻(xiàn)系統(tǒng)總結(jié)以慢性萎縮性胃炎為代表的炎性胃病與骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展。鑒于此，筆者系統(tǒng)梳理近十年國內(nèi)外發(fā)表的慢性胃炎與骨質(zhì)疏松相關(guān)文獻(xiàn)，從慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的病因?qū)W認(rèn)識、診斷與治療、中醫(yī)藥研究角度進(jìn)行綜述。

1 病因?qū)W認(rèn)識

1.1發(fā)病原因

1.1.1幽門螺旋桿菌(HP)感染 HP是一種革蘭陰性桿菌，HP感染與慢性胃炎發(fā)病密切相關(guān)。慢性胃炎患者消化吸收功能減弱，導(dǎo)致鈣吸收減少，從而引起骨質(zhì)疏松。各國學(xué)者針對HP感染與骨質(zhì)疏松關(guān)系進(jìn)行了大量的研究。日本學(xué)者納入230例50～60歲男性患者，發(fā)現(xiàn)HP感染增加低骨量風(fēng)險(xiǎn)1.83倍，萎縮性胃炎顯著增加低骨量風(fēng)險(xiǎn)2.22倍，因此認(rèn)為HP感染和萎縮性胃炎是骨質(zhì)疏松的高危因素〔3〕。然而，HP感染與骨質(zhì)疏松關(guān)系也存在爭論。巴西學(xué)者通過85例女性患者橫斷面研究發(fā)現(xiàn)HP相關(guān)性胃炎與自身免疫性胃炎并非是骨量異常的危險(xiǎn)因素〔4〕。伊朗學(xué)者納入967例60歲以上老年人群，結(jié)果也提示HP感染與骨密度改變無明顯關(guān)聯(lián)〔5〕。

1.1.2藥物因素 在治療慢性胃炎的藥物中，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)作為抑酸常規(guī)治療藥物廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，但PPI對于骨質(zhì)疏松的影響也愈發(fā)受到關(guān)注。德國一項(xiàng)病例對照研究納入3 092例骨質(zhì)疏松女性及3 092例非骨質(zhì)疏松女性，對比發(fā)現(xiàn)PPI的使用增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)1.62倍，并且隨著療程的增加風(fēng)險(xiǎn)增加〔6〕。澳大利亞一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入2 328例PPI使用者及2 104例非PPI使用者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用PPI的老年女性增加骨質(zhì)疏松藥物使用概率1.28倍，同時(shí)增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)1.29倍，尤其是選擇埃索美拉唑和雷貝拉唑時(shí)應(yīng)權(quán)衡受益與風(fēng)險(xiǎn)比〔7〕。美國的一項(xiàng)161 806例前瞻性研究發(fā)現(xiàn)PPI使用未增加絕經(jīng)后婦女髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)，但可能會增加脊柱、前臂或腕部、全身骨折風(fēng)險(xiǎn)〔8〕。

1.1.3生活方式 不良生活方式包括吸煙、過量飲酒、不良飲食習(xí)慣及缺乏運(yùn)動(dòng)鍛煉，這些常常是慢性胃炎與骨質(zhì)疏松發(fā)生的共同危險(xiǎn)因素。在上海開展的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)嗜食辛辣食物、喜歡喝碳酸飲料及常吃快餐等是慢性萎縮性胃炎進(jìn)展的危險(xiǎn)因素〔9〕。而另一項(xiàng)骨質(zhì)疏松研究則證實(shí)可口可樂類碳酸飲料與老年女性低骨量關(guān)系密切〔10〕。間接證據(jù)提示不良飲食習(xí)慣可能成為慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的病因。

1.1.4黏膜營養(yǎng)因子缺乏 慢性胃炎患者可能會引起黏膜營養(yǎng)因子的缺乏，目前研究較多的有胃泌素、表皮生長因子(EGF)、生長激素(GH)等，而既往研究已經(jīng)明確激素作用與骨質(zhì)疏松發(fā)生、發(fā)展關(guān)系十分密切，如EGF、GH〔11，12〕。因此，這些胃黏膜營養(yǎng)因子的缺乏也可能是慢性胃炎并發(fā)骨質(zhì)疏松的原因之一。

綜上，慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，雖然在HP感染、藥物因素等方面有相關(guān)研究報(bào)道，但尚未形成一致結(jié)論，對于慢性胃炎與骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制方面仍然需要進(jìn)一步研究和明確。

1.2中醫(yī)學(xué)認(rèn)識 《靈樞·本神》曰：“脾氣虛則四支不用”。《靈樞·決氣》曰：“谷入氣滿，淖澤注于骨”?！度彘T事親·指風(fēng)痹痿厥近世差玄說》曰“胃為水谷之海，人之四季，以胃氣為本。本固則精化，精化則髓充，髓充則足能履也”。由經(jīng)典條文可見，脾胃為后天之本，氣血生化之源，主四肢百骸，腎藏精，二者相互資助、相互影響。脾胃受納、運(yùn)化水谷，通過脾升胃降功能，調(diào)暢氣機(jī)，輸布四肢，以后天之精充養(yǎng)先天之精，化生氣、血、精、津以濡養(yǎng)骨骼〔13〕。

機(jī)體的退變首先表現(xiàn)為胃氣的衰敗，即脾胃功能的減退?！端貑枴そ?jīng)脈別論》曰：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋”。脾胃虛衰，功能衰憊，氣化失司，樞機(jī)不利，則肝失疏泄，血不化精，無以生髓養(yǎng)骨；肝血不足，脈絡(luò)空虛，肝筋失養(yǎng)則筋骨失于濡潤，最終導(dǎo)致筋遲骨痿，發(fā)生骨質(zhì)疏松〔14〕。老年人及絕經(jīng)后婦女，腎精虧虛，再加之脾胃功能失調(diào)，如長期慢性萎縮性胃炎患者氣血生化乏源，血不化精，無以充養(yǎng)先天之精，則骨骼因精虛失養(yǎng)而脆弱無力，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

2 診斷與治療

慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的診斷應(yīng)詳細(xì)詢問患者病史，包括相關(guān)疾病史(如慢性萎縮性胃炎)、藥物使用史(如PPI)，以及完整的體格檢查，結(jié)合骨質(zhì)疏松診斷相關(guān)的輔助檢查。對于繼發(fā)骨質(zhì)疏松的治療原則，首先仍然要處理原發(fā)病，其次為抗骨質(zhì)疏松治療并防止骨折發(fā)生，注重以患者為中心的個(gè)體化療法〔15〕?；诂F(xiàn)有臨床證據(jù)遵循指南用藥，骨質(zhì)疏松及其骨質(zhì)疏松性骨折藥物的選擇可參照2011年《原發(fā)性骨質(zhì)疏松診治指南》、2015年《中國骨質(zhì)疏松性骨折診療指南》及相關(guān)國際臨床實(shí)踐指南〔16～19〕。

3 中醫(yī)藥研究

3.1中醫(yī)證候與證候要素研究 鄭艷等〔20〕回顧性調(diào)查127例慢性萎縮性胃炎伴骨質(zhì)疏松患者的中醫(yī)證候與中醫(yī)證候要素分布情況，調(diào)查收集四診信息共30個(gè)，其中癥狀頻率較高的有腰脊酸痛、口干、耳鳴健忘、隱痛、齒松發(fā)落、食少納呆。舌質(zhì)主要為紅，舌苔多為少苔、白、黃；脈象多表現(xiàn)為細(xì)、澀、弦。結(jié)果表明中醫(yī)證候分布以氣陰兩虛證(40.16%)、脾腎陽虛證(22.05%)、氣虛血瘀證(16.54%)為主，證候要素分布以氣虛、陰虛、陽虛表現(xiàn)為主?？v觀中醫(yī)癥狀、證候、證候要素信息，總結(jié)慢性萎縮性胃炎伴骨質(zhì)疏松基本病因病機(jī)為脾腎虧虛，在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上補(bǔ)益脾腎是本病基本治療法則。

3.2中藥復(fù)方作用機(jī)制研究 國內(nèi)學(xué)者對中藥復(fù)方治療胃炎伴骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制也開展了相關(guān)研究工作。鄭艷等〔21〕以大鼠連續(xù)飲用0.1%氨水180 d建立慢性萎縮性胃炎模型，同時(shí)觀察益腎健脾湯(熟地、山萸肉、山藥、枸杞子、菟絲子、懷牛膝、砂仁、陳皮等13味中藥組成)對慢性萎縮性胃炎模型骨代謝的影響。研究發(fā)現(xiàn)中藥高、中、低劑量組與模型組比較能顯著改善大鼠骨密度和骨礦含量(P<0.05)，增加鈣吸收和骨鈣素分泌(P<0.05)，降低血清磷水平(P<0.05)，從而改善骨質(zhì)疏松。該研究團(tuán)隊(duì)還觀察了益腎健脾湯對慢性萎縮性胃炎大鼠血清性激素的影響，應(yīng)用放免法檢測血清雌二醇、促卵泡生成素、促黃體生成素含量，結(jié)果顯示與模型組比較，中藥高、中、低劑量組能顯著提高雌二醇水平(P<0.05)〔22〕。此外，還探討了益腎健脾湯對慢性萎縮性胃炎大鼠血清骨硬化蛋白水平等指標(biāo)的作用，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清骨硬化蛋白水平，放免法檢測血清甲狀旁腺素、降鈣素。研究發(fā)現(xiàn)中藥高、中、低劑量組能顯著提高降鈣素水平(P<0.05)，降低血清骨硬化蛋白和甲狀旁腺素水平(P<0.05)〔23〕。

4 展 望

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松是因疾病或者藥物因素導(dǎo)致骨代謝異常的一類疾病，病情復(fù)雜，診斷與治療既要考慮原發(fā)病，又要兼顧并發(fā)癥〔24～26〕。國內(nèi)研究應(yīng)著眼于流行病學(xué)調(diào)查、慢性胃炎與骨質(zhì)疏松實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性研究、中醫(yī)藥臨床循證證據(jù)研究等方面進(jìn)一步開展臨床與研究工作。

4.1了解中國慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)特征 慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病原因尚未完全闡明，在已知的HP感染、PPI藥物使用方面，源于人群的隊(duì)列研究或病例對照研究結(jié)論也并非完全一致，而且現(xiàn)有的研究報(bào)道幾乎全部來自于國外人群。中國慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)情況如何，除已知的病因外，是否存在其他的因素影響并發(fā)癥的發(fā)生，這些都是值得關(guān)注的問題。

4.2關(guān)注慢性胃炎與骨質(zhì)疏松相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 現(xiàn)有的證據(jù)表明慢性胃炎的發(fā)生發(fā)展與骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生具有一定關(guān)系。然而，如何盡早提示這種關(guān)聯(lián)性，如何更早做到未病先防、既病防變，有必要關(guān)注臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的相互聯(lián)系。既往研究證實(shí)胃泌素17、胃蛋白酶原1/2比值對于診斷或篩選萎縮性胃炎具有重要價(jià)值〔27，28〕。而血清Ⅰ型原膠原氨基端肽(P1NP)和Ⅰ型膠原羧基端肽交聯(lián)(β-CTX)是骨代謝特異性指標(biāo)，能夠表達(dá)骨形成與骨吸收的狀況，客觀反映骨轉(zhuǎn)換的即時(shí)狀態(tài)〔29～31〕。研究慢性胃炎和骨質(zhì)疏松實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系，比如胃泌素17與P1NP或胃泌素17與β-CTX的聯(lián)系，可能能夠通過開展實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)早期篩查為臨床并發(fā)癥防治提供參考依據(jù)，因此值得深入研究。

4.3驗(yàn)證中藥復(fù)方治療慢性胃炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的臨床療效 近十年文獻(xiàn)尚未檢索到中藥復(fù)方治療的臨床研究證據(jù)。考慮到本病病位涉及脾、胃、腎等多個(gè)臟腑，在未來研究中，應(yīng)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下結(jié)合臨床實(shí)踐指南開展中藥復(fù)方的循證醫(yī)學(xué)研究工作。史焱等〔32〕也提出中醫(yī)藥治療繼發(fā)性骨質(zhì)疏松涉及原發(fā)病、并發(fā)癥及兩者并治三種選項(xiàng)，但應(yīng)選擇優(yōu)勢目標(biāo)進(jìn)行干預(yù)，其他方面留由西醫(yī)治療。遣方用藥方面，既可以參考《傷寒論》、《金匱要略》等著作，從經(jīng)典名方入手，也可以根據(jù)后世醫(yī)家的臨證經(jīng)驗(yàn)，初步確立中藥復(fù)方的組成，隨后開展小樣本的臨床觀察，根據(jù)臨床觀察結(jié)果開展隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照以及陽性對照的臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證中藥復(fù)方的臨床療效，為基礎(chǔ)研究提供前提條件。