陳韻佳，陳柱，朱燕，單春雷

1.上海市第二康復醫(yī)院，上海市200441；2.上海中醫(yī)藥大學康復醫(yī)學研究所，上海市201210

失語癥(aphasia)系腦部器質性病變所致大腦語言區(qū)及相關區(qū)域受損而造成的一種語言障礙綜合征[1]。作為一種語言交流障礙，失語癥患者經常面對社會孤立、失業(yè)、婚姻困難、心理和經濟問題[2]。

目前，國內外治療失語癥常用的手段主要有傳統(tǒng)的言語語言治療(speech and language therapy,SLT)[3]、旋律語調療法、神經調控技術和傳統(tǒng)針灸治療等。有研究表明，無論何時，SLT都應該啟用[4]，但該療法的具體持續(xù)時間、方式和強度仍存在爭議。Meta分析顯示，失語癥患者需要100 h左右的行為治療才能改善交流功能，而在早期階段，高強度SLT并非對每個患者都有效[5]。

2007年，世界神經調控學會(International Neuromodulation Society,INS)[6]將“神經調控技術”定義為科技、醫(yī)療和生物工程技術相結合領域內，通過植入性或非植入性技術、電或化學作用方式，對中樞神經系統(tǒng)、周圍神經系統(tǒng)和自主神經系統(tǒng)鄰近或遠隔部位神經元或神經信號轉導發(fā)揮興奮、抑制或調節(jié)作用，從而達到改善患者生活質量、提高神經功能的目的。其中，非侵入性腦刺激以及鏡像神經元技術在失語癥治療中得到廣泛應用。

本文比較和分析幾種常見的神經調控技術，旨在為失語癥治療如何選擇適當?shù)臅r機和技術提供參考。

1 失語癥大腦恢復機制

失語癥目前的治療方法依賴于“大腦重塑”的理論。在腦卒中后的最初幾周，血液流動開始穩(wěn)定，腦腫脹得到改善，恢復依賴于促進突觸可塑性的機制，也依賴于神經再生以及神經網絡的重塑和重組。失語癥的語言功能結果最早可在卒中后第1周預測。而語言的產生是一種層次分明的漸變形式，遵循一定的通路和模式。嚴格的傳統(tǒng)語言區(qū)域模型對神經學影響重大，有意義語言的產生主要取決于相關區(qū)域破壞的程度。腦梗死后功能恢復可歸因于向對側同源語言區(qū)的轉移，或保存的周圍組織的同側重組。復雜語言功能的恢復更需要大腦相關區(qū)域的網絡重塑和連接，且“語言網絡”會隨著時間的推移進行重組以恢復語言[7]。這些反應既是自發(fā)的，也是對行為訓練的反應[8]?，F(xiàn)代認知心理學強調語言的網絡是由多個分布的腦網絡共同參與。在任務執(zhí)行時，特定的大腦網絡活動會增加，反之活動減少[9]。故與任務相關的行為訓練必不可少，基于腦網絡重塑的“由上及下”的神經調控技術也被證明有效。卒中后3個月內，輕度至中度失語癥患者中有70%會實現(xiàn)最快和最大可能的恢復。然后，復蘇逐漸放緩[10]。傳統(tǒng)觀點認為失語癥的恢復在3～6個月；現(xiàn)有研究指出，即便發(fā)病后1～2年，持續(xù)的訓練亦會使患者產生語言功能或者行為學的改變[11]。無論哪種康復技術，都源于同樣的出發(fā)點，都應專注于基于大腦恢復機制的治療手段的探索和創(chuàng)新。

2 經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)

tDCS作為世紀之交出現(xiàn)的一種新的無創(chuàng)性腦刺激技術，使用1～2 mA的低強度電流來調節(jié)(激活或抑制)神經元活動，誘導可測量的行為變化，調控大腦皮質達到治療作用。通常一個電極置于目標區(qū)域，另一電極置于對側眶上區(qū)域或者對側肩[12-13]。

2.1 在失語癥中的應用

tDCS作為失語癥治療的輔助手段，利用腦卒中后觀察到的兩種主要腦重組模式：左側大腦半球梗死周圍皮質區(qū)的神經重組和再募集，以及右側對應(類似位置)大腦區(qū)域的激活代償或輔助。簡而言之，tDCS既可以利用損傷區(qū)域的半球內招募機制進行患側的陽極刺激，也可以利用左右半球同源語言區(qū)域的經胼胝體相互作用進行右側的陽極刺激或者陰極抑制[14]，從而促進大腦可塑性發(fā)展，促進語言功能的恢復。

卒中后大腦的語言恢復激活模式與左半球損傷病灶大小相關[15]。更重要的是，tDCS聯(lián)合語言訓練被證明是有意義的。通過經顱磁刺激聯(lián)合腦電圖(transcranial magnetic stimulation combined with electroencephalogram,TMS-EEG)發(fā)現(xiàn)，因為右側額下回涉及語言的韻律語調，右半球額下回tDCS的刺激可通過增強旋律語調的治療效果幫助失語癥患者通過節(jié)奏、韻律等進行更好的語言康復[16]。Fridriksson等[17]將74例慢性失語癥患者隨機分為tDCS組和假刺激組，治療3周發(fā)現(xiàn)命名水平均有提高；陽極tDCS治療與假刺激相比，盡管P值為0.9，未能拒絕原假設；但在命名的成績上，tDCS組表現(xiàn)更好。近年來，研究者們也通過改變刺激部位、刺激時間、刺激強度、刺激方式甚至刺激單側還是雙側來進一步不斷探索tDCS對失語癥的康復療效和機制。

Baker等[18]運用tDCS對10例慢性卒中后失語患者的左額葉皮質進行為期5 d的陽極tDCS(1 mA、20 min)刺激以及為期5 d的假tDCS刺激，同時進行命名任務，并通過MRI確保電極放置于命名相關激活皮質；結果顯示，陽極tDCS處理命名的準確率顯著提高。有研究使用tDCS陽極激活左半球損傷周圍區(qū)域[19]，也有研究使用陰極tDCS抑制右側大腦的能力，從而改善語言功能[20]。而左半球和右半球的同時靶向使用tDCS進行雙重刺激也被用于改善卒中后失語患者的語言功能[21-22]。Monti等[23]對8例非流利性失語患者的左側Broca區(qū)進行陽極刺激或對右側對應區(qū)進行陰極抑制，結果發(fā)現(xiàn)對右側Broca區(qū)的抑制將命名準確率提高33.6%，而左側興奮沒有變化。諸多的研究證實tDCS確實可促進失語癥患者部分語言功能的恢復，但施行方式和刺激劑量等仍需要大樣本的不斷研究和探索。

2.2 tDCS的效應和安全性

不同于重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)，tDCS不誘導動作電位，卻可與大腦中正在進行的神經活動相互作用，因此，tDCS應與行為治療相結合，達到對目標技能的康復效果[24]。在腦卒中后的急性期和亞急性期，腦區(qū)的動態(tài)網絡可能還沒有得到充分的重組和穩(wěn)定的吸收[25]。tDCS可能通過對神經元網絡給予外界幫助來增強其重塑能力，治療結果往往能持續(xù)到治療之后，具有后續(xù)效應。tDCS與行為治療技術相結合，有可能成為一種有效的失語癥治療方法[26-27]。就安全性來說，tDCS一般為2 mA左右的微弱直流電，電極板面積較大(25～35 cm2)，電流密度低，安全性高，未見有tDCS誘發(fā)癲癇的報道，且有研究稱陰極刺激可減少癲癇的發(fā)作[28]。tDCS具有安全性高、攜帶方便、內置偽控制等優(yōu)點，適用于治療期間的臨床試驗。在失語癥的治療和機制的探索中都有著重要的作用。

3 經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)

TMS是一種用于調節(jié)和干預大腦功能的物理方法[29]。通過在頭顱附近放置導電線圈，利用數(shù)毫秒內快速變化的電流產生可以穿透頭皮及頭骨的變化的磁場，通過磁場使線圈下方的局部大腦皮質(面積約3 cm2、深度約2 cm)產生持續(xù)數(shù)百微秒的電流并激活相應區(qū)域皮質及皮質下神經元軸突[30]。

3.1 在失語癥中的應用

不同頻率的rTMS可以對神經組織起到興奮或抑制作用，這是rTMS改善腦失衡狀態(tài)的作用機制[31-33]。研究證實[34]，rTMS在治療卒中后失語癥方面起著積極有效的作用。不管是低頻還是高頻，選擇合理的腦區(qū)進行刺激均獲得療效。神經影像學檢查證實，腦卒中后失語患者的語言區(qū)皮質血流降低，而右側半球相應語言區(qū)活性異常增加。Martin等[35]選取4例非流利失語患者(左側大腦半球卒中后5～6年)給予右側Broca區(qū)低頻(1 Hz)rTMS，10次rTMS治療后發(fā)現(xiàn)患者圖片命名能力顯著改善。高頻rTMS應用于原發(fā)進展性失語患者左側半球前額葉，誘導語言區(qū)的恢復，治療5 d后患者的語言功能有所改善[36]。Naeser等[37]對皮質下失語癥患者的Broca區(qū)對應鏡像區(qū)右額下回進行rTMS治療，每周2次，持續(xù)6周。結果顯示，非流利型失語癥患者的圖畫命名能力改善，而流利型失語癥患者無變化。也有研究者報道對雙側大腦同時進行刺激的研究。Khedr等[38]給予隨機分組的30例亞急性卒中后非流利性失語癥患者真實或假刺激rTMS治療，每位患者連續(xù)10 d接受右側Broca鏡像區(qū)1000次rTMS脈沖[1 Hz，為靜息運動閾值(rMT)的110%]，左側Broca區(qū)1000次脈沖(20 Hz，為80%rMT)，隨后進行SLT；分別在治療前、治療后1個月和2個月時使用健康卒中量表(Health Stroke Scale,HSS)的語言部分、腦卒中失語癥抑郁問卷醫(yī)院版(Stroke Aphasic Depression Questionnaire Hospital Version,SADQ-H)和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)進行測量；結果顯示，與假刺激相比，真實rTMS治療后的HSS語言評分和SADQ-H評分顯著提高，且在治療結束后2個月仍有顯著改善。這是首次對腦卒中后失語癥采用雙半球rTMS刺激進行臨床研究。推測雙半球rTMS結合語言訓練可能是治療非流利性失語癥的一種可行方法。

此外，TMS作為一項先進的非侵入性腦刺激技術，除了單獨應用，還能與功能性磁共振(functional magnetic resonance imaging,f MRI)等影像學手段相結合，更全面地分析TMS在失語癥治療中的療效和作用機制。邱國榮等[39]選取符合條件的6例卒中后失語癥患者作為實驗組，選擇年齡、性別相匹配的9例健康人作為對照組，均于治療前后進行中文版西方失語癥成套檢驗(Western Aphasia Battery,WAB)評估及task-f MRI檢查；其中4例患者在神經導航定位系統(tǒng)引導下標記右側額下回三角部進行rTMS刺激(1 Hz)，每周5次，共2周；在rTMS治療前后收集f MRI數(shù)據及WAB評分進行個體分析，比較其腦區(qū)激活差異、激活Voxel指數(shù)(Activated Voxel Index,AVI)和語言功能變化；結果顯示右額下回三角部低頻rTMS刺激可通過優(yōu)化失語患者雙側大腦半球語言功能重組模式，改善患者語言功能。而TMS的神經導航技術[40]結合神經影像學使我們能更精確地定位特定的皮質區(qū)域，從而有機會探討各種非侵入性腦刺激技術強度和極性(如興奮性或抑制性刺激)對失語癥的療效和機制。

3.2 安全性

TMS技術的安全性隨著神經影像學和神經電生理學的發(fā)展也得到更多的保障。Rosa等[41]總結分析了數(shù)千例應用rTMS治療的病例，只有6例出現(xiàn)一過性癇性發(fā)作，故認為rTMS是一種安全無創(chuàng)的技術。Foerster等[42]對正常受試者大腦皮質不同部位予不同刺激頻率(最高25 Hz)、不同刺激強度(最高達產生運動誘發(fā)電位閾值208%)的rTMS刺激，每次持續(xù)10 s，共4個序列，結果除1例有癲癇家族史受試者在進行高頻(25 Hz)第3個序列刺激后出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作外，其他受試者的血壓、脈搏、心電圖、腦電圖和神經心理檢查均無明顯變化。

4 鏡像神經元系統(tǒng)(mirror neuron system,MNS)療法

鏡像神經元最早是在猴子的大腦活動中被發(fā)現(xiàn)，當前鏡像神經元已成為神經生理學研究熱點。研究表明，具有聲頻/視敏度特性的鏡像神經元在模仿動作性能中起到關鍵作用，也已被證實有助于人類的模仿學習[43-44]。鏡像神經元療法是基于鏡像神經元理論的腦功能障礙康復治療手段，是針對受損神經網絡(運動、語言、認知)進行“直接修復”“自上而下”的神經調控技術的一種，是腦功能障礙康復的重要策略和方向之一。

4.1 在失語癥中的應用

MNS與語言的關聯(lián)早有證實，音素語音(加以旋律重音的、無意義的組合)快速輸出的“glossolalia”就與MNS的激活以及認知系統(tǒng)的失活有關。研究表明，人類的MNS與重要的語言功能區(qū)(Broca區(qū)、左角回、左緣上回等)位置非常吻合[45]。視頻動作的觀察可以激活MNS，包括左Broca區(qū)、Wernicke區(qū)、緣上回和角回等重要語言神經環(huán)路[46]。由于言語是語言生產器官協(xié)調運動的集合，觀察和模仿言語運動可以刺激這些神經元。此外，觀察手部運動會觸發(fā)與鏡像神經元網絡中和言語皮質相關的一些動作。根據鏡像神經元假設，已經為失語癥提出新的治療方法，包括IMITATE[47]。研究發(fā)現(xiàn)IMITATE-R(基于對口腔運動、手勢和口腔運動模仿的動作觀察)可以提高失語癥患者命名能力[48]。

陳文莉等[49]通過對1例經皮質運動性失語癥患者進行為期3周的“ABA”訓練，“A”要求患者觀察動態(tài)的手動作操作視頻，“B”觀察不同物體的靜態(tài)圖片視頻，觀看同時進行復述；3周后進行60張國際標準圖片命名檢查和WAB的失語商評定；結果顯示手動作的觀察與靜態(tài)物體圖片的觀察相比，命名正確率和失語商的提高更為顯著。該作者隨后深入研究，將24例失語癥患者隨機分為3組，分別進行手動作觀察和復述、動態(tài)物體觀察和復述以及常規(guī)言語治療；通過動作圖片命名測試和WAB來評估語言功能，并用f MRI將患者與健康人員進行分析比較；結果驗證了手動作觀察相比動態(tài)物體觀察，其失語商以及命名測試表現(xiàn)更好；且在詞匯提取和自發(fā)言語方面，手動作觀察比常規(guī)SLT有優(yōu)勢。陳文莉等[49]后期研究表明，通過對言語/手動作的觀察，可促進語言神經網絡重塑，提高失語癥患者的失語商，能有效改善患者的命名和理解等語言功能水平，甚至與常規(guī)的治療所能達到的效果相當[50]。這為MNS治療失語癥提供了有力的依據。我們推測，MNS通過激活患者鏡像神經元，可能影響受損神經網絡的修復和重塑，調控語言網絡，從而有助于失語癥患者語言功能的康復[51]。而鏡像神經元療法甚至對慢性期的患者都有著促進作用。Arya等[52]研究發(fā)現(xiàn)，45次的鏡像神經元療法(Mirror Neuronal Therapy,MNT)對病程20個月的Broca失語患者的實際交流能力產生巨大的影響(交流能力評分18/100到79/100)。而MNS與動作指令相關的書面理解并無統(tǒng)計學意義上的關聯(lián)[53]，提示鏡像神經元應用的特性。

4.2 鏡像神經元的多模態(tài)應用

Durand等[54]通過對兩例動詞命名障礙的失語癥患者進行觀察，報道了組合語言和感覺運動的策略促進失語癥患者動詞命名能力的恢復。研究表明，個體觀察執(zhí)行和心理表象(psychological representation,POEM)治療有助于單詞檢索的整合和進一步拓展。進行POEM后，fMRI觀察發(fā)現(xiàn)，屬于語言和MNS的大腦招募區(qū)域更加集中。由此可見，“感覺-運動-語言”的關系與MNS密切相關。研究還發(fā)現(xiàn)，MNS一部分(左半球下額葉回，posterior inferior frontal gyrus,pIFG)的后部在語音感知轉換為語音輸出(復述)中十分重要，而復述訓練結合左側pIFG間歇性θ爆發(fā)式刺激在腦卒中后失語癥的康復中有效。鏡像神經元參與的多模式的組合治療促進了失語癥患者的康復，這提示我們應充分利用神經調控技術對失語癥患者進行深入的療效研究和機制的探索。

5 小結

基于失語癥的大腦恢復機制，本文綜述了部分神經調控技術在失語癥治療中的應用進展。盡管tDCS、TMS和鏡像神經元技術都有待進一步完善，但合理利用神經調控技術來優(yōu)化腦卒中后失語癥恢復還是值得期待[55]。下一步，將通過非侵入性腦刺激的應用和深入探索，多角度多模式基于大腦網絡探討周圍語言區(qū)(如小腦、輔助運動區(qū))與語言表達的關聯(lián)；通過使用功能性語言評估量表(如電話點餐、在餐館點菜等)，完善療效的判斷方式、方法；通過綜合考量神經調控技術的優(yōu)缺點來共同為失語癥患者尋找一條有效的康復之路。