文志勇 毛 萍 盧文芬

（1 珠海市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 珠海 519000；2 珠海市香洲區(qū)第二人民醫(yī)院藥劑科，廣東 珠海 519060）

黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，是中醫(yī)常用的“益氣藥”。大量臨床研究證實黃芪對大部分慢性腎?。–KD）如糖尿病腎病、腎病綜合征等均有療效[1]。黃芪甲苷（AS-Ⅳ）是黃芪的主要活性成分之一，研究證實AS-Ⅳ具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗纖維化等作用，能保護腎臟并延緩CKD進展，有望開發(fā)成治療腎臟疾病的新藥。然而，黃芪甲苷的作用機制尚未完全明確，還有待于進一步研究。現(xiàn)就黃芪甲苷對腎臟保護作用的研究進展綜述如下。

1 抗氧化應(yīng)激和炎性因子

氧應(yīng)激和炎癥是慢性腎病的一個必有的特點，它們在腎功能的持續(xù)惡化、組織結(jié)構(gòu)改變及與慢性腎病相關(guān)的心血管病和其他許多并發(fā)癥中起著重要作用[2]。在糖尿病持續(xù)高血糖狀態(tài)下，體內(nèi)氧化應(yīng)激明顯，在糖尿病腎?。―N）發(fā)病中起重要作用。AS-Ⅳ可能通過抑制氧化應(yīng)激、白細胞介素1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）過度產(chǎn)生、下調(diào)細胞個調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK 1/2）激活、上調(diào)瞬時電位陽離子通道6（TRPC6）表達等途徑，預(yù)防高血糖所致大鼠腎損傷[3]。黃存東等[4]的研究顯示，AS-Ⅳ可能通過激活核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）通路并上調(diào)Nrf2、血紅素氧合酶1（HO-1）mRNA及其蛋白其表達，下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）mRNA及其蛋白表達，增加腎小球系膜細胞（HMCs）上清液中總超氧化物歧化酶（T-SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）的含量，降低HMCs上清液中過氧化氫H2O2、丙二醛（MDA）的含量，從而保護HMCs。李竹青等[5]通過研究AS-Ⅳ對DN大鼠早期腎損的作用，認為AS-Ⅳ可通過提高血清抗氧化能力、降低腎臟組織中轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）蛋白表達、激活Nrf2信號通路，增強HO-1的表達有關(guān)。王琳琳等[6]研究顯示，AS-Ⅳ可顯著調(diào)節(jié)高糖環(huán)境下HMCs 的活性氧（ROS）表達水平，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，其作用機制可能與下調(diào)蛋白激酶B/核因子κB（Akt/NF-κB）信號通路磷酸化的蛋白激酶B（p-Akt）蛋白表達，上調(diào)磷酸化核因子κB抑制蛋白α（p-IκBα）表達相關(guān)，且具有顯著的劑量依賴性。黃曉東等[7]研究AS-Ⅳ對DN大鼠氧自由基代謝和TGF-β1mRNA表達的影響，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可能通過改善腎內(nèi)氧自由基的氧化損傷及降低腎組織TGF-β1mRNA表達而改善DN大鼠腎功能。

近年亦有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過抗氧應(yīng)激和炎性因子而對急性腎損傷（AKI）產(chǎn)生保護作用。姜靜巖等[8]通過研究DN大鼠對比劑腎損傷保護作用，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ在改善腎功能基本指標的同時，可能通過降低炎性因子白細胞介素6（IL-6）水平、提高機體抗氧化能力發(fā)揮其腎功能的保護作用。Zhou W等[9]通過研究AS-Ⅳ對脂多糖（LPs）誘導(dǎo)的AKI小鼠的影響及其分子機制，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過降低細胞趨化因子受體5（CCR5）和磷酸化的細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（P-ERK）的表達，提高抗氧化能力，對膿毒血癥引起的AKI有保護作用。Yan W等[10]通過研究AS-Ⅳ對順鉑致AKI的腎保護作用，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可能是通過激活Nrf 2系統(tǒng)和抑制NF-κB的激活來抑制氧化損傷和炎性反應(yīng)所致。

2 抑制腎臟纖維化

腎間質(zhì)纖維化 （RIF） 是各種慢性腎臟疾病進展為終末期腎衰竭共同的病理表現(xiàn)，表現(xiàn)為腎間質(zhì)成纖維細胞增生和細胞外基質(zhì)（ECM） 成分過度積聚。Zhou X等[11]通過動物體內(nèi)及體外試驗研究發(fā)現(xiàn)，AS-Ⅳ可通過Toll樣受體4/核因子κB（TLR4 / NF-кB）抑制炎癥而改善腎間質(zhì)纖維。岳艷利等[12]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ是通過阻斷TANK結(jié)合蛋白激酶/干擾素調(diào)節(jié)因子3（TBK/IRF3）信號通路，抑制細胞TLR-4表達，抑制細胞發(fā)生M1型轉(zhuǎn)化，最終減輕炎性因子的產(chǎn)生而改善纖維化。另有學(xué)者通過體內(nèi)體外研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過TLR 4/NF-кB信號通路抑制炎癥，從而保護腎臟纖維化的進展[13]。楊茹茜等[14]通過研究AS-Ⅳ對單側(cè)輸尿管結(jié)扎（UUO）小鼠腎組織纖維化程度的影響，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可能通過抑制Toll/髓樣分化因子88（MyD88）依賴信號通路及炎性因子TNF-α和IL-6的釋放來改善UUO小鼠的腎纖維化。

TGF-β1在DN發(fā)病機制中起重要作用，通過促進ECM 沉積、腎小球基底膜增厚等途徑參與DN緊小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生。Chen X等[15]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可抑制高糖誘導(dǎo)的系膜細胞增殖和TGF-β1、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、Ⅳ型膠原（colⅣ）和纖維連接蛋白（FN）的表達，而保護腎臟。大量研究均發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過影響 TGF-β/Smads信號通路，下調(diào) TGF-β1、肌動蛋白α（α-SMA）表達，改善腎臟纖維化，近年在不同學(xué)者的研究中再次得到了驗證[16-17]。

陳博南等[18]研究發(fā)現(xiàn)，AS-Ⅳ能抑制大鼠腎系膜細胞增生，從而延緩糖尿病腎病的腎纖維化進展，對糖尿病腎病大鼠腎臟發(fā)揮保護作用。胡營杰等[19]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ能抑制脂多糖誘導(dǎo)的大鼠腎小球系膜細胞表達血小板源性生長因子-BB m RNA及蛋白的表達，從而改善或延緩系膜增生性腎病腎小球的硬化。

3 抗細胞凋亡作用

DN早期就會出現(xiàn)足細胞足突消失、融合，隨著DN的進展，損傷積累可導(dǎo)致足細胞凋亡與脫落、腎小球基底膜破壞、大量蛋白尿產(chǎn)生，促進DN向終末期腎?。‥SRD）發(fā)展[20]。大量研究已證實黃芪甲苷具有抑制高糖誘導(dǎo)的足細胞凋亡。DN腎小球足細胞損傷首先表現(xiàn)為轉(zhuǎn)分化，研究顯示黃芪甲苷能抑制高糖誘導(dǎo)的足細胞發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化而保護腎臟[21]。Xingmei Y等[22]通過體外研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可能通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/T細胞核因子信號通路下調(diào)TRPC 6來阻止高糖誘導(dǎo)的足細胞凋亡。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）是膜性腎病發(fā)病及足細胞凋亡的重要病理機制。項協(xié)隆等[23]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可能通過抑制ERS中的蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）通路緩解被動型Heymann腎炎大鼠腎臟損傷。Hengjiang G等[24]通過體內(nèi)和體外研究表明，AS-Ⅳ可恢復(fù)肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶（SERCA）活性和肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶2（SERCA 2）的表達，從而抑制ERS誘導(dǎo)的足細胞凋亡，減輕糖尿病患者腎臟損傷。

自噬是另一個與DN密切相關(guān)的因素，Guo H等[25]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過抑制肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+- ATP酶2依賴的ERS和促進磷酸腺苷活性蛋白酶α（AMPKα）誘導(dǎo)的自噬實現(xiàn)保護足細胞，從而阻止DN的進展。

有研究證實，脂聯(lián)素可通過多種通路如抑制糖基化終末產(chǎn)物、改善胰島素抵抗和糖低謝紊亂緩解足細胞損傷而保護腎臟。冉來虎等[26]通過體外研究證實AS-Ⅳ可上調(diào)DN大鼠血清脂聯(lián)素水平，從而抑制足細胞損傷，可能是延緩DN進展的作用機制之一。

4 其 他

Liu等[27]通過DN動物模型研究AS-Ⅳ緩DN進展的作用及可能機制，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可能通過恢復(fù)腎臟細胞的線粒體質(zhì)量控制網(wǎng)絡(luò)而延緩2型糖尿病小鼠DN的進展。

姜夢真等[28]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過下調(diào)B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）表達來誘導(dǎo)系膜細胞凋亡，可用于治療系膜增生性腎小球腎炎。

5 小 結(jié)

綜上所述，目前對AS-Ⅳ保護腎臟可能的作用機制研究，已上升至上游信號通路及分子機制的研究，但確切機制仍未明確，仍需要進一步深化研究?？梢灶A(yù)期，隨著研究的深入，AS-Ⅳ保護腎臟的作用機制必會明確，在不久的將來AS-Ⅳ有望成為防治腎臟疾病的新藥。