周夢圓，駱政杰，胡軒銘，陳朝明△

(1. 南京中醫(yī)藥大學，南京 210029； 2. 南京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，南京 210001)

雷諾病(Raynaud)為肢端動脈陣發(fā)性痙攣，多由遇冷或情緒等應激誘發(fā)，以肢端皮膚呈間歇性蒼白、紫紺和潮紅的改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)[1]。雷諾現(xiàn)象多由結(jié)締組織病或其他風濕類疾病等繼發(fā)產(chǎn)生[2]，亦稱雷諾綜合征。近年來，針灸在風濕免疫病中運用廣泛，接受程度高，臨床發(fā)現(xiàn)針灸治療雷諾病有較好的療效。筆者通過推測針灸治療本病的作用機制，以期對臨床及基礎(chǔ)研究的深入開展提供思路與參考。

1 病因病機

雷諾病的發(fā)病機制尚不明確，有證據(jù)表明指端、皮膚血管中α-2腎上腺素能反應的增加與其相關(guān)[3-4]。雷諾病屬于中醫(yī)學“寒厥”“寒痹”“脈痹”等范疇，多由先天不足、陽氣虧虛、氣血乏源而致營衛(wèi)虛弱、經(jīng)脈失濡，以及風寒邪氣入侵而疾馳所致。正如《素問·厥論篇》：“陽氣衰于下，則為寒厥……寒厥何失而然也……陽氣衰不能滲營其經(jīng)絡，陽氣日損，陰氣獨在，故手足為之寒也。”《靈樞·本臟》：“衛(wèi)氣者，所以溫分肉，充皮膚?！薄度彘T事親》:“營氣者……注之于脈，化而為血，以營四末”，皆說明陽氣充實，營衛(wèi)充盛，方可溫分肉、營氣血而御外邪。

由于不同人群診斷方法以及地理環(huán)境等因素各不相同，本病的患病率存在顯著差異性，即范圍波動在4%～15%之間[5], 其中80%～90%為原發(fā)性雷諾病[6]，女性略高于男性。而在我國，南北地域及氣候差異較大，患病率北方明顯高于南方。目前西醫(yī)治療本病以藥物為主，如鈣通道阻滯劑、α受體阻滯劑、硝酸甘油等舒張血管平滑肌，或注射肉毒桿菌毒素阻斷運動神經(jīng)和肌肉之間信息傳導，若患者出現(xiàn)嚴重活動性潰瘍，內(nèi)皮素受體拮抗劑舒張局部血管也可發(fā)揮一定作用，還可以交感神經(jīng)切斷術(shù)阻斷神經(jīng)信息的傳導[7]。但藥物及侵入性治療費用高，易產(chǎn)生耐藥性以及術(shù)后頻作等副作用，給患者帶來的痛苦不容忽視。

2 針灸治療的優(yōu)勢及可能機制

近年來，針灸在風濕免疫病中運用廣泛，臨床療效較好，接受程度較高。針刺、艾灸、點穴剌激局部穴位具有散寒助陽、行氣活血、溫通經(jīng)絡、調(diào)和營衛(wèi)之功，增強機體抵御外邪的能力。針灸雖在調(diào)節(jié)血管、神經(jīng)、免疫功能紊亂方面體現(xiàn)了優(yōu)勢，但目前其治療雷諾病的作用機制仍不甚明晰。筆者通過研究近10年的國內(nèi)外文獻，推測其作用機制具體闡釋如下。

2.1 抑制交感神經(jīng)興奮，平衡自主神經(jīng)功能

交感神經(jīng)既為內(nèi)臟運動神經(jīng)，又屬于自主神經(jīng)系統(tǒng)，分布遍及頭頸部、胸腔臟器和周身的血管、腺體等。交感、副交感神經(jīng)參與調(diào)節(jié)各臟器的生理活動，正是二者之間的相互協(xié)調(diào)、制約，給機體內(nèi)外環(huán)境的動態(tài)平衡及生命活動的正常運行提供了至關(guān)重要的條件[8]。Thayer J F等[9]認為，自主神經(jīng)功能紊亂與諸多疾病相關(guān)。研究表明，血管周圍的自主、感覺神經(jīng)和血管內(nèi)皮細胞、平滑肌等參與了血管的舒縮調(diào)節(jié)，其中胸交感神經(jīng)過度興奮可能是引起本病的主要原因[10]。而雷諾病表現(xiàn)正為交感神經(jīng)的過度興奮，患者遇冷或情緒緊張時肢端(指、趾)血管收縮出現(xiàn)“蒼白-青紫-潮紅-正常”周期性變化，且肢端常伴劇痛。

《素問·舉痛論篇》：“寒氣入經(jīng)而稽遲……客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛。”實乃邪實，虛即正虛，故病邪入侵必有正虛之處[11]。本病多為本虛標實，營衛(wèi)虛衰為本，寒邪侵犯、氣血阻滯為標?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈罚骸氨叵任鍎伲杵溲獨?，令其調(diào)達，而致和平?！惫手委煯斠葬樉慕煌庩?，補虛瀉實，調(diào)和氣血。機體遇冷后，交感神經(jīng)興奮，靜脈壁中平滑肌細胞的α2-腎上腺素能受體被激活，使局部血管過度收縮而致痙攣、疼痛。而針刺可通過多種通路及神經(jīng)遞質(zhì)刺激中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)，抑制興奮的交感神經(jīng)，協(xié)調(diào)自主神經(jīng)的功能，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[12-13]。因此，針刺效應可影響中樞、外周、皮膚交感通路的信號傳導，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的緊張性，進而平衡自主神經(jīng)系統(tǒng)，恢復機體至正常功能狀態(tài)[14]。生理狀態(tài)下，交感神經(jīng)參與針刺信號的介導、整合和表達；病理狀態(tài)下，不同針刺“劑量”調(diào)整著交感神經(jīng)電活動及其誘導的生物效應，平衡交感、迷走神經(jīng)的功能，從而使機體回歸穩(wěn)態(tài)[15]。

針灸治療雷諾病是通過刺激信號上傳通路而激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)，大腦中樞神經(jīng)進行高端信息整合后，調(diào)節(jié)最后交感傳出運動通路(final common sympatheti motor paths)[16]，抑制腦中樞的交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元及傳出纖維的傳導沖動，從而使其支配的內(nèi)臟、皮膚、肌肉的血管由收縮轉(zhuǎn)向舒張。同時激活內(nèi)分泌及體液網(wǎng)絡，通過信息反饋傳輸?shù)剿闹d攣的血管，使血管舒張，組織充血再灌注，血液流速加快，痙攣狀態(tài)解除，疼痛癥狀減輕。

2.2 改善微循環(huán)，增加血流量

雷諾病患者肢端毛細血管、小動脈多迂曲不暢或不規(guī)則，末端血液循環(huán)障礙，血流量低，遇冷或情緒刺激后誘發(fā)動脈痙攣，末梢循環(huán)障礙加重?！吨T病源候論》：“夫厥者，逆也……若陽氣衰于下，則為寒厥。”人體陽氣衰微，血脈凝滯，循行于肢體的氣血乏源，寒邪乘虛侵犯，發(fā)為厥逆。

針灸可改善微循環(huán)，增加肢體循環(huán)血流量，通過影響神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)激發(fā)循環(huán)網(wǎng)絡。趙淑華等[17]研究發(fā)現(xiàn)，針刺血?？筛纳埔谎趸?NO)、內(nèi)皮素的參數(shù)水平，客觀上證實了血海穴具有活血化瘀、改善微循環(huán)之功。張棟[18]等針刺內(nèi)關(guān)穴后發(fā)現(xiàn)，大小魚際和指端血液流速加快、流量增大，電針外關(guān)和曲池后，掌側(cè)、指端血液流量和流速亦明顯改善，而不針刺組血流狀況未明顯改變。張蕊等[19]發(fā)現(xiàn)，艾灸大椎與神闕可明顯擴張微動脈管徑，加速血液流動，認為艾灸特定穴位能產(chǎn)生足夠的刺激量，對改善局部微循環(huán)效佳。另外，不同于非經(jīng)脈部位，經(jīng)脈在改善組織的能量代謝及血液循環(huán)等方面亦有顯效[20-21]。陳銘[22]等通過觀察大腸經(jīng)穴位點與非穴位點針刺后相關(guān)組織的氧分壓及局部血流灌注量的變化，發(fā)現(xiàn)電針能使沿經(jīng)組織的微循環(huán)血流灌注量稍增高，提高組織對血氧的利用率，加速機體能量代謝，從而改善人體的生理功能。

因此，針灸作用于經(jīng)絡腧穴能調(diào)節(jié)雷諾病患者相應組織的微循環(huán)，改善痙攣血管及周圍組織血流量，使血流速度加快、微血管管徑擴張、血流形態(tài)改變等。生理狀態(tài)下，針灸可維持和調(diào)整機體達到最佳的微循環(huán)狀態(tài)。病理狀態(tài)下，針灸能調(diào)節(jié)微循環(huán)功能障礙，使機體趨于穩(wěn)態(tài)[23]。

2.3 調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮的舒縮功能

研究發(fā)現(xiàn)[24]，當雷諾病患者的血管張力平衡紊亂時，血管內(nèi)皮產(chǎn)生過度的內(nèi)皮素-1(ET-1)和內(nèi)皮生長因子，而NO作為血管舒張的主要介質(zhì)，因生物利用度降低或分泌減少，最終引起外周血管內(nèi)皮功能障礙，誘發(fā)血管異常收縮。NO、ET-1、內(nèi)皮生長因子是血管內(nèi)皮細胞合成不可或缺的血管活性物質(zhì)，NO擁有舒張血管、阻遏血小板黏附和凝集的功能，ET-1則具有較強的收縮血管、凝集血小板的作用。生理情況下二者相對動態(tài)平衡，共同維系血管舒縮狀態(tài)，而病理狀態(tài)下，二者動態(tài)平衡被破壞，致血管劇烈收縮、內(nèi)皮損傷。NO和ET-1如人體內(nèi)2種對立的精微物質(zhì)，一陰一陽，二者對立制約卻又相互協(xié)調(diào)，共同調(diào)節(jié)著機體血管的舒縮狀態(tài)，即陰平陽秘。當陰陽平衡被打破，則致陰陽失衡、邪氣入侵的病理狀態(tài)。

雷諾病患者多因寒邪侵襲，而致“血脈凝泣”“不通則痛”，故治療上，取穴以陽明經(jīng)、督脈等氣血充盛的經(jīng)穴為主，而達溫陽通脈、散寒消滯、調(diào)暢氣血之功。針灸具有調(diào)節(jié)NO、ET-1等血管活性物質(zhì)，改善血管內(nèi)皮的舒縮之功。Ye X等[25]觀察不同溫度艾灸作用于42例高脂血癥患者的足三里、神闕穴時，發(fā)現(xiàn)艾灸在45 ℃相比38 ℃時可顯著降低ET-1、ET-1/NO值，提示前者對調(diào)節(jié)血脂和保護血管內(nèi)皮功能更優(yōu)。Huo Z J等[26]運用電針刺激自發(fā)性高血壓大鼠的百會、足三里穴，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞NO分泌增加，心肌的循環(huán)血量增多，進而促進主動脈重構(gòu)。亦有研究證實，針刺動脈血管內(nèi)皮細胞功能受損的高血壓患者的足三里、內(nèi)關(guān)穴，可以改善患者的內(nèi)皮依賴性血管舒張[27]。Yang J J等[28]發(fā)現(xiàn)，艾灸可明顯降低寒濕瘀阻型原發(fā)性痛經(jīng)患者血漿ET-1水平，提示隔姜灸緩解子宮血管的痙攣，可能與其降低ET-1水平和提高血清NO含量密切相關(guān)。肺動脈高壓(PH)的特征是肺動脈壓升高，肺血管重構(gòu)和右心室肥大，主要因內(nèi)皮功能障礙。Pan P等[29]發(fā)現(xiàn)，通過電針大鼠肺俞、心俞穴，可防止缺氧誘導的PH，或與電針調(diào)節(jié)內(nèi)皮源性血管收縮劑與擴張劑的平衡相關(guān)。

諸多研究表明，針灸可調(diào)節(jié)NO、ET-1兩者的平衡關(guān)系，改善血管內(nèi)皮舒縮狀態(tài)，而雷諾病患者的血管內(nèi)皮功能障礙，又與NO、ET-1密切相關(guān)，故推測針灸調(diào)節(jié)血管異常收縮、痙攣是通過改善血管內(nèi)皮的舒縮功能實現(xiàn)的。

2.4 提高機體免疫功能，調(diào)節(jié)炎癥細胞因子

雷諾病與炎癥、機體免疫功能密切相關(guān)。Mueller M等發(fā)現(xiàn)，C反應蛋白、纖維蛋白原和血紅蛋白濃度與無結(jié)締組織病的早期雷諾現(xiàn)象患者的全因死亡率相關(guān)，推測炎癥反應影響鐵代謝，抑制紅細胞生成，而致其免疫低下、預后不良[30]。其次，炎癥細胞因子可誘導內(nèi)皮功能障礙，而抗炎治療通常可改善內(nèi)皮功能[31-33]。內(nèi)皮細胞微?？芍苯诱T發(fā)內(nèi)皮細胞應激損傷而產(chǎn)生炎癥、凝血，增加血管緊張性[34]。因此，炎癥既可引起機體免疫功能低下，又可造成血管內(nèi)皮功能受損。

通過針灸調(diào)節(jié)雷諾病患者的免疫功能，加快炎癥細胞因子的代謝，調(diào)節(jié)對冷刺激的主觀感覺閾值，減少疼痛[35-36]，修復損傷的內(nèi)皮細胞，最終使血管恢復到正常的生理狀態(tài)?！端貑枴ねㄔu虛實論篇》：“邪氣盛則實，精氣奪則虛?！薄督饏T要略》：“不遺形體有衰，病則無由入其腠理”，均說明外邪入侵，皆由本氣虧虛，強調(diào)正氣的防御作用。故“正氣存內(nèi)，邪不可干”，治當扶正祛邪，使正氣充盛則衛(wèi)外之力強盛，以達驅(qū)散虛邪的目的。既往研究證實，針灸可促使機體產(chǎn)生特異性或非特異性免疫應答，有效調(diào)節(jié)免疫細胞、分子的功能[37]。同時，針灸在預防及治療變態(tài)反應性疾病、感染性疾病、炎癥、腫瘤性疾病等方面的作用不容忽視[38-40]。針灸對機體免疫細胞(包括淋巴細胞、外周血白細胞、單核巨噬細胞、NK細胞等)的數(shù)目、活性及功能等均有不同程度的調(diào)節(jié)作用[39]。因此，通過針灸提升雷諾病患者機體免疫力，激發(fā)人體免疫系統(tǒng)，消除炎癥細胞因子，調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境，改善血管舒縮功能，是中醫(yī)學“扶正祛邪”之道在現(xiàn)代醫(yī)學中的重要體現(xiàn)。

3 結(jié)語

目前中醫(yī)藥對于雷諾病的研究較少，治療方法較為局限，且作用機制尚不明確。本文結(jié)合針灸的作用機制與雷諾病的主要病因，推測針灸治療雷諾病是通過調(diào)控交感神經(jīng)興奮、改善肢體微循環(huán)、增加血流量、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮舒縮功能、提高機體免疫力、調(diào)節(jié)炎癥細胞因子等途徑，為臨床開展針灸治療雷諾病提供理論參考，利于針灸循證醫(yī)學的發(fā)展。

人體神經(jīng)、內(nèi)分泌、循環(huán)、免疫系統(tǒng)之間相互協(xié)調(diào)與影響，從而對機體的免疫功能產(chǎn)生綜合、整體和反饋的調(diào)節(jié)作用，由此構(gòu)成了一張神經(jīng)-內(nèi)分泌-循環(huán)-免疫的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡。但針灸作用的靶點，如何啟動調(diào)節(jié)作用及通過哪些信號傳導通路發(fā)揮作用等問題均有待進一步的基礎(chǔ)研究挖掘。

據(jù)文獻研究可知，針灸治療本病多為經(jīng)驗、個案，缺乏大樣本、多中心的臨床觀察試驗類及基礎(chǔ)研究類文獻，證據(jù)等級相對較低。有鑒于此，為推動相關(guān)研究的發(fā)展，深入探討針灸治療本病的機制，可從以下方向進行完善。進行大樣本、多中心、隨機對照試驗，科學地評價針灸對雷諾病的臨床療效。分析點穴、針刺、溫灸等不同操作或同一操作不同刺激量對患者肢端血流量、流速的影響及療效的差異性。通過臨床試驗、動物實驗剖析針灸治療的生物學機制：從神經(jīng)、內(nèi)分泌、循環(huán)、免疫等領(lǐng)域深入研究，借助免疫學、神經(jīng)生物學、血液流變學等先進手段對其進行深入研究，結(jié)合動物實驗從針刺調(diào)節(jié)心率變異性角度，分析針刺對患者自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)作用，將已有成果、已得結(jié)論進行有機整合，從單因素到多因素，以點帶面地歸納總結(jié)針灸治療本病的網(wǎng)絡式作用機制。