王月，莊麗維

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001）

白細(xì)胞介素-34（Interleukin-34,IL-34）是近幾年發(fā)現(xiàn)的屬于白細(xì)胞介素家族的新促炎因子，其在人類脾臟、胸腺、肝、大腸、小腸、肺、心臟、前列腺、大腦、腎臟、睪丸、卵巢及皮膚中都有發(fā)現(xiàn)，由角質(zhì)細(xì)胞、脾竇上皮細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞及神經(jīng)元分泌，可刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的分化、增殖和存活，也可促進(jìn)集落巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子。筆者就IL-34 與臨床疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 IL-34 的分子結(jié)構(gòu)及生物活性

IL-34 是一種由241 個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子質(zhì)量為39 kD。胚胎時(shí)期IL-34 mRNA 的表達(dá)較低，在E8.5 時(shí)才可檢測(cè)到，且隨胚胎發(fā)育而無(wú)變化。據(jù)報(bào)道，IL-34 存在兩種不同的異構(gòu)體（異構(gòu)體1 和異構(gòu)體2），其由編碼谷氨酰胺81（Glutamine81,q81）的外顯子選擇性剪接而得，在人類、小鼠、大鼠及黑猩猩都呈高度保守序列，預(yù)計(jì)q81 的丟失將破壞鼠IL-34（mouseIL-34,muIL-34）四螺旋的第二大氨基酸末端，實(shí)驗(yàn)證實(shí)muIL-34（-q81）的活性低于muIL-34（q81）[1]。兩種IL-34 亞型對(duì)巨噬細(xì)胞增殖有較高的半數(shù)有效濃度，但對(duì)集落刺激因子-1 受體（colony stimulating factor-1 receptor,CSF-1R）的親和 力較低，而CSF-1R 與兩種亞型較低的結(jié)合率相關(guān)。作為CSF-1R 的第二配體，IL-34 與CSF-1 沒有明顯的氨基酸序列同源性，其生物活性是通過與CSF-1R的相互作用而介導(dǎo)的：IL-34 能夠誘導(dǎo)CSF-1R 更大效應(yīng)的激活，使其連接成為二聚體并磷酸化自身酪氨酸殘基，從而募集效應(yīng)蛋白以及調(diào)控細(xì)胞活化。

2 IL-34 與相關(guān)疾病的關(guān)系

2.1 IL-34 與潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)系

ZWICKER 等[2]在右旋葡聚糖苷鈉誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)IL-34 表達(dá)于腸上皮細(xì)胞，并和炎癥程度成正比，提示IL-34 為炎癥性腸病的新型調(diào)制器。IL-34 和CSF-1 在腸上皮細(xì)胞中的表達(dá)受腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）的影響，TNF-α 被證實(shí)通過降解緊密連接從而破壞腸上皮屏障[3-4]。TNF-α 通過核因子κB（nuclear factor-kappa B,NF-κB）通路調(diào)控腸道上皮細(xì)胞IL-34 的表達(dá)，阻斷NF-κB 途徑會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞TNF-α 刺激IL-34 表達(dá)量的減少[5-7]。在試驗(yàn)性結(jié)腸炎中，IL-34 在左側(cè)腸段表達(dá)量最高，而左側(cè)腸段中又以直腸中表達(dá)量最高，其次為乙狀結(jié)腸[8]。此外，F(xiàn)RANZè 等[9]認(rèn)為巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的損耗加劇了隱窩及上皮組織病理學(xué)的惡化，IL-34 可以通過招募組織巨噬細(xì)胞來(lái)起到保護(hù)作用，與來(lái)源于單核細(xì)胞的促炎巨噬細(xì)胞相比，其對(duì)炎癥沒有應(yīng)答反應(yīng)，但可獨(dú)立于淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖以及存活。然而，IL-34 在潰瘍性結(jié)腸炎的參與機(jī)制仍然未知。

2.2 IL-34 與肝炎、肝硬化的關(guān)系

CHENG 等[10]證實(shí)IL-34 的降低可能與乙型肝炎病毒（the hepatitis B virus,HBV）的復(fù)制有關(guān)，是HBV 治療的潛在靶點(diǎn)。慢性丙型肝炎病毒感染高纖維化階段的患者血清中巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor,M-CSF） 和IL-34 的水平高于低纖維化階段患者及健康受試者[11]。IL-34 可誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為促纖維化的巨噬細(xì)胞（以下簡(jiǎn)稱M?），通過激活M? 的FAK 和ERK1/2 信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞增殖和趨化遷移，從而觸發(fā)I 型膠原的合成。人IL-13 極化的M-CSF/IL-34-M? 和GM-CSF-M?有著明顯的區(qū)別，每種細(xì)胞都有部分小鼠M2a 細(xì)胞（即IL-13 極化的巨噬細(xì)胞）的特征，只有M-CSF/IL-34-M? 表現(xiàn)出促纖維化的表型，IL-34 是否也參與其他病因的肝纖維化和其他器官的纖維化仍有待探索。通過基因表達(dá)譜和生物信息學(xué)分析，已證實(shí)miR-28-5p的表達(dá)與肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能呈負(fù)相關(guān)，IL-34 作為miR-28-5p 的直接靶點(diǎn)，由miR-28-5p 介導(dǎo)的調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的信號(hào)通路通過IL-34 調(diào)控巨噬細(xì)胞在腫瘤床上的順序再吸收和浸潤(rùn)[12]。體內(nèi)外研究表明，IL-34對(duì)肝癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的影響是通過腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的募集和浸潤(rùn)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的促腫瘤作用包括促進(jìn)血管生成和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，從而形成miR-28-5p-IL-34-巨噬細(xì)胞正反饋環(huán)，其在肝癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[13-14]。miR-28-5p 聯(lián)合IL-34 及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可作為肝癌根治性切除患者的一項(xiàng)新預(yù)后指標(biāo)。

2.3 IL-34 與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

相關(guān)研究表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）患者滑膜、血清及滑液中IL-34 的表達(dá)增加[7，15-17]。血清IL-34 表達(dá)水平與急性時(shí)相反應(yīng)物或IL-6 水平有關(guān)，滑膜IL-34 表達(dá)與RA 滑膜炎的病理嚴(yán)重程度有關(guān)[15-17]。YANG 等[18]將RA 患者按28-節(jié)點(diǎn)疾病活動(dòng)評(píng)分（28-joint disease activity score,DAS28）分為2 組：中、高疾病活動(dòng)組（DAS28 ≥3.2）和低疾病活動(dòng)組（DAS28＜3.2 分），結(jié)果如下：中、高疾病活動(dòng)組患者的平均滑液IL-34 和microRNA 21（miR-21）的表達(dá)水平顯著高于低疾病活動(dòng)組患者，且miR-21 與平均滑液IL-34 在中、高疾病活動(dòng)組中的表達(dá)水平呈正相關(guān)，即上調(diào)的IL-34 以劑量依賴性的方式增強(qiáng)信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3 的活化，通過與CSF-1R 的結(jié)合增加miR-21 的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax 比率的變化，有利于RA 中滑膜成纖維細(xì)胞的抗凋亡作用。CHEMEL等[19]證實(shí)骨形成蛋白-2（bone morphogenetic protein-2,BMP-2）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor--β1,TGF-β1）兩種細(xì)胞因子能夠分別通過活化素受體樣激酶1 和活化素受體樣激酶5 通路抑制IL-34 基因的表達(dá)。多元回歸分析發(fā)現(xiàn)RA 患者血清IL-34 濃度與類風(fēng)濕因子及抗環(huán)瓜氨酸抗體滴度有相關(guān)性，但與X 線損害程度和全身骨質(zhì)疏松無(wú)相關(guān)性[16]。

2.4 IL-34 與糖尿病、肥胖的關(guān)系

肥胖婦女血清IL-34 濃度約為正常人的2 倍。胃旁路手術(shù)誘導(dǎo)的體重減輕后，血清IL-34 水平顯著降低。CHANG 等人[20]發(fā)現(xiàn)IL-34 mRNA 在皮下脂肪組織和內(nèi)臟脂肪組織中都有表達(dá)，后者的表達(dá)水平是正常值的2 倍。在脂肪組織中，IL-34 mRNA 在基質(zhì)/血管細(xì)胞中的表達(dá)略高于脂肪細(xì)胞，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，血清IL-34 不僅與肥胖參數(shù)（如BMI 和腹部脂肪面積）呈正相關(guān)，且還與胰島素抵抗和慢性炎癥密切相關(guān)[20]。數(shù)據(jù)顯示血清IL-34 與胰島素抵抗的參數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估呈正相關(guān)[20]；在脂肪形成過程中，補(bǔ)充IL-34 可增加脂肪的積累，這也可能導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大，最終導(dǎo)致胰島素抵抗。此外IL-34 還在人脂肪細(xì)胞中顯著抑制胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，然而也必須要考慮到糖尿病患者的臨床狀況。ZORENA 等[21]認(rèn)為與IL-34 對(duì)糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)相比C-反應(yīng)蛋白具有更大的辨識(shí)能力，但目前沒有研究可以確定IL-34 在2 型糖尿病患者發(fā)生長(zhǎng)期并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素中的截?cái)嘀?。此外，巨噬?xì)胞-CM、TNF-α、IL-1β 釋放的典型促炎細(xì)胞因子，可顯著誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞IL-34 的表達(dá)和分泌。雖然IL-34 是巨噬細(xì)胞增殖和分化的重要調(diào)節(jié)因子，但在巨噬細(xì)胞向脂肪組織的浸潤(rùn)中還沒有發(fā)現(xiàn)IL-34 作用的證據(jù)。因此，仍需要獲得較大樣本的2 型糖尿病患者和高危人群的進(jìn)一步調(diào)查研究，來(lái)深入了解IL-34 的炎癥潛能。

2.5 IL-34 與肺癌的關(guān)系

BAGHDADI 等[22]報(bào)道認(rèn)為肺癌細(xì)胞產(chǎn)生的IL-34 是化療耐藥的驅(qū)動(dòng)因子。肺癌細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于細(xì)胞毒劑后導(dǎo)致NF-κB 活化增強(qiáng)，從而誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞中IL-34 的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)單核細(xì)胞分化為M2 極化的巨噬細(xì)胞，這在腫瘤化療耐藥的發(fā)生發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用[6，22-24]。受化學(xué)耐藥細(xì)胞上清液刺激的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出C/EBPβ 磷酸化水平的增強(qiáng)，其由IL-34 誘導(dǎo)的CSF1R/AKT 信號(hào)通路激活介導(dǎo)，以保護(hù)腫瘤在化療條件下免受免疫攻擊、維持腫瘤微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，由此提示IL-34 是未來(lái)治療策略中克服化療耐藥的有效靶點(diǎn)。

2.6 IL-34 與腎臟疾病的關(guān)系

BAEK 等[25]檢測(cè)到IL-34 可促進(jìn)腎臟缺血-再灌注損傷后巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的管狀上皮細(xì)胞的破壞；IL-34 在急性期管狀上皮細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，在慢性期持續(xù)升高，在對(duì)缺血-再灌注損傷最敏感的髓質(zhì)中表達(dá)最高。IL-34 并不直接募集單核細(xì)胞，而是增加腎內(nèi)炎癥，從而趨化循環(huán)髓樣細(xì)胞到發(fā)炎的腎臟。最近在大腦神經(jīng)祖細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了第2 個(gè)白細(xì)胞介素-34 受體蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-ζ（proteintyrosine phosphatase-ζ,PTP-ζ），這可以解釋IL-34和CSF-1 的某些功能不同。腎內(nèi)PTP-ζ 主要由管型上皮細(xì)胞表達(dá)并與IL-34 結(jié)合，并在腎缺血-再灌注損傷慢性期相比急性期表達(dá)更強(qiáng)。剖析ptp-ζ 在腎臟疾病中的作用可能是復(fù)雜的，因?yàn)檫@種受體通過多種配體的作用結(jié)合并發(fā)出信號(hào)，包括肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子、肝素結(jié)合細(xì)胞因子、細(xì)胞表面接觸蛋白及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白tenascin-R[26-29]。介于IL-34 和IL-34 受體在小鼠和人腎臟中的表達(dá)均被上調(diào)，可初步推測(cè)IL-34介導(dǎo)移植腎排斥反應(yīng)和其他形式的腎損傷。大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，靶向IL-34 在腎臟和循環(huán)中可能是一項(xiàng)抑制急性腎損傷和慢性腎臟疾病潛在的治療策略。

2.7 IL-34 與骨髓細(xì)胞的關(guān)系

WEI 和SELANDER 等[30-31]通過將IL-34置于CSF 1啟動(dòng)子下，制備轉(zhuǎn)基因小鼠模型來(lái)比較CSF-1和IL-34 對(duì)髓系細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用；其同BAUD'HUIN等[5]的體外培養(yǎng)均提示IL-34 由成骨細(xì)胞高表達(dá)，并在調(diào)節(jié)破骨發(fā)生中起著重要作用。IL-34 不能單獨(dú)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成，需與RANKL 聯(lián)合才可以形成具有骨吸收活性的破骨細(xì)胞[32]。然而，由于缺乏有關(guān)小鼠和人類IL-34 蛋白相對(duì)組織豐度和循環(huán)水平的信息，很難推測(cè)其在這些方面的作用是否僅局限于小鼠。在癌癥中，IL-34 被發(fā)現(xiàn)通過促進(jìn)血管生成和巨噬細(xì)胞的吸收從而促進(jìn)骨肉瘤的腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程[33]。大量的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果和數(shù)據(jù)將IL-34 的作用直接與骨生理學(xué)聯(lián)系起來(lái)，為潛在的臨床應(yīng)用開辟了新的可能性。

2.8 IL-34 與其他疾病的關(guān)系

在干燥綜合征患者的唾液腺和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的循環(huán)中，IL-34 的表達(dá)上調(diào)[34-35]。強(qiáng)直性脊柱炎患者血清IL-34 與其炎癥性背痛有關(guān)，其基線水平可作為X 線檢查的預(yù)后因素[36]。YU 等[37]報(bào)告稱IL-34 在甲型流感病毒感染患者中升高，并可在炎癥級(jí)聯(lián)中由IL-22 誘導(dǎo)。耳部IL-34 的表達(dá)受深皮巨噬細(xì)胞和表皮朗格漢斯細(xì)胞CSF-1 介導(dǎo)的信號(hào)通路的控制，這些細(xì)胞直接合成IL-34 或誘導(dǎo)其他細(xì)胞以旁分泌的方式合成IL-34[38-40]。

3 展望

作為重要的促炎因子，IL-34 廣泛參與抗體分泌、γ-干擾素的產(chǎn)生、細(xì)胞增殖及分化等多種生物學(xué)過程。隨著IL-34 在常見疾病研究中不斷展開，使得IL-34日益成為人們研究的熱點(diǎn)，因此更加深入的探究IL-34 在疾病中的功能和作用機(jī)制，將為多種疾病尤其是炎癥疾病的治療提供扎實(shí)的理論基礎(chǔ)和新的 靶點(diǎn)。