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        腫瘤微環(huán)境在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中的作用及其分子機(jī)制研究

        2019-01-09 22:04:18朱小堅(jiān)朱正明
        中國(guó)免疫學(xué)雜志 2019年15期
        關(guān)鍵詞:外泌體生長(zhǎng)因子腹膜

        朱小堅(jiān) 朱正明

        (南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院,南昌 330006)

        腹膜由覆蓋于腹、盆腔壁的壁腹膜與器官表面的臟腹膜構(gòu)成,其間質(zhì)包含大量間皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及少量結(jié)締組織和血管淋巴組織,是全身面積最大、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的漿膜。腹膜轉(zhuǎn)移是影響胃癌(Gastric cancer,GC)治療方式和預(yù)后的重要因素。在中國(guó),腹膜轉(zhuǎn)移占GC轉(zhuǎn)移的53%~60%,超過(guò)肝轉(zhuǎn)移(40%)和其他轉(zhuǎn)移(3%~7%);T3/T4期10%~20%已存在腹膜微小轉(zhuǎn)移灶;發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移5年生存率僅為2%,中位生存期只有3~6個(gè)月[1]。腹膜轉(zhuǎn)移是一系列多步驟進(jìn)行性發(fā)展過(guò)程,包括癌細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤;在腹腔中游離存活;附著于遠(yuǎn)處腹膜;侵入腹膜下組織并通過(guò)新生血管增殖等。腹腔微環(huán)境中的多種細(xì)胞成分以及相關(guān)細(xì)胞活性物質(zhì)為GC腹膜擴(kuò)散、種植提供了適宜的土壤。本文就腹腔微環(huán)境中參與GC腹膜轉(zhuǎn)移的主要細(xì)胞成分進(jìn)行綜述。

        1 人腹膜間皮細(xì)胞(Human peritoneal mesothelial cells,HPMCs)

        1.1腹膜間質(zhì)中含有豐富的HPMCs,大量研究表明GC腹膜轉(zhuǎn)移與HPMCs密切相關(guān)。顯微鏡下HPMCs呈星狀,匯合后呈多邊形,直徑約為9~15 μm,表面有豐富的微絨毛。HPMCs廣義上被歸類為上皮細(xì)胞,具有上皮細(xì)胞的許多特征,例如頂/基極性、基膜黏附、連接復(fù)合物。其雙重表型特征影響細(xì)胞功能,決定它們?nèi)绾螌?duì)環(huán)境變化做出反應(yīng)。HPMCs正常形態(tài)為鵝卵石樣的單層細(xì)胞緊密排列在腹膜表面,是阻止微生物、腫瘤細(xì)胞侵入的第一道防線[2]。HPMCs在受到外來(lái)刺激下細(xì)胞骨架發(fā)生重構(gòu),呈紡錘形,細(xì)胞形態(tài)學(xué)的特征為GC腹膜轉(zhuǎn)移提供了可行性。隨著我們對(duì)HPMCs生理學(xué)知識(shí)的深度了解,發(fā)現(xiàn)HPMCs作為一種動(dòng)態(tài)細(xì)胞兼具其他重要的生理功能。例如HPMCs通過(guò)分泌廣泛的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白參與炎癥和組織修復(fù)[3];表達(dá)Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體分子,通過(guò)抗原呈遞方式調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[4];在受到外來(lái)刺激完整性遭到破壞的情況下,通過(guò)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞黏附、增殖,促進(jìn)結(jié)直腸癌與卵巢癌等惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移[5,6]。

        1.2侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞在一系列多步驟發(fā)展過(guò)程中由自身和局部腫瘤微環(huán)境雙向誘導(dǎo)作用所獲得的一種能力。Paget等[7]提出“種子和土壤”理論,即轉(zhuǎn)移只發(fā)生在有利于腫瘤細(xì)胞生存和生長(zhǎng)的環(huán)境中。首先,細(xì)胞因E-鈣黏蛋白(E-cadherin)、膜聯(lián)蛋白1(Annexin 1)等細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)下降[8,9]以及上調(diào)S100鈣結(jié)合蛋白A4(S100A4)表達(dá),通過(guò)改變細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)影響癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性[10],從而促進(jìn)癌細(xì)胞自動(dòng)脫離進(jìn)入腹腔,成為腹腔游離癌細(xì)胞(Intraperitone free cancer cells,IFCCs)。之后IFCCs克服缺氧微環(huán)境得到生存,并在重力、胃腸道蠕動(dòng)及膈肌運(yùn)動(dòng)等產(chǎn)生的壓力幫助下擴(kuò)散并最終種植于遠(yuǎn)處HPMCs的表面。然而,即使IFCCs成功附著于腹膜后,大多數(shù)IFCCs也會(huì)因腹膜-血屏障而死亡,只有少數(shù)IFCCs可通過(guò)穿透作用進(jìn)入內(nèi)膜間隙,隨后IFCCs在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Epidermal growth factor,EGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metallo proteinase,MMP)等作用下,誘導(dǎo)間皮細(xì)胞收縮,暴露出間皮下基底膜,誘導(dǎo)HPMCs凋亡。

        1.3研究表明GC腹膜轉(zhuǎn)移與誘導(dǎo)HPMCs凋亡息息相關(guān)。IFCCs黏附于HPMCs后首先透過(guò)間皮屏障發(fā)生滲透,細(xì)胞間相互作用伴隨著異型細(xì)胞間通訊,其主要由細(xì)胞間隙中的質(zhì)膜連接蛋白介導(dǎo)。Tang等[11]最新發(fā)現(xiàn)質(zhì)膜連接蛋白(Connexin43,Cx43)的高表達(dá)充當(dāng)GC細(xì)胞與HPMCs細(xì)胞間的信息交流橋梁,這有助于GC細(xì)胞黏附于HPMCs。IFCCs成功黏附于HPMCs后進(jìn)入內(nèi)膜間隙,誘導(dǎo)HPMCs凋亡,導(dǎo)致HPMCs表面損傷,研究表明創(chuàng)傷間皮表面往往是腫瘤細(xì)胞黏附的優(yōu)選位點(diǎn)。Na等[12]發(fā)現(xiàn)GC細(xì)胞MKN45的細(xì)胞上清液在與腹膜間皮細(xì)胞HMrSV5混合培養(yǎng)后,鏡下發(fā)現(xiàn)HMrSV5出現(xiàn)顯著凋亡形態(tài)學(xué)改變,如染色質(zhì)固縮、核碎裂以及凋亡小體形成。這些數(shù)據(jù)表明MKN45上清液可以誘導(dǎo)HPMCs凋亡,且與凋亡相關(guān)蛋白(Bax,Bcl-2)的異常表達(dá)有關(guān),這可能是腫瘤細(xì)胞黏附于間皮下組織的分子機(jī)制。另外在HMrSV5上清液中還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)的表達(dá),其通過(guò)誘導(dǎo)HPMCs中膠原蛋白Ⅲ和纖連蛋白的表達(dá),也相應(yīng)增加了GCC黏附能力[13]。腫瘤細(xì)胞來(lái)源的TGF-β1作用于HPMCs,刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生活化的aHPMCs,其有助于纖維化面積的繼續(xù)擴(kuò)大[14]。最新研究發(fā)現(xiàn),TGFβI作為TGF-β誘導(dǎo)HPMCs活化的一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,其表達(dá)可誘導(dǎo)HMrSV5細(xì)胞黏附并顯著增加其增殖遷移能力[15]。Miao等[16]也證實(shí)GCC分泌的TGF-β1以自分泌/旁分泌方式作用于HPMCs,促進(jìn)了GC腹膜轉(zhuǎn)移的纖維化進(jìn)程。這些數(shù)據(jù)表明TGF-β1通過(guò)作用于HPMCs,誘導(dǎo)腹膜纖維化,為胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了良好的微環(huán)境。另外近幾年研究熱點(diǎn)表明,腫瘤來(lái)源的外泌體通過(guò)引起HPMCs的損傷破壞間皮屏障并誘導(dǎo)間皮細(xì)胞凋亡及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT),還通過(guò)誘導(dǎo)間皮細(xì)胞黏附分子如纖連蛋白1(Fibronectin1,FN1)、層黏連蛋白γ1(Laminin subunit gamma1,LAMCγ1)表達(dá)增加等方式促進(jìn)GC腹膜轉(zhuǎn)移。

        1.4HPMCs的EMT過(guò)程是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的一個(gè)中心環(huán)節(jié)。發(fā)生EMT后的HPMCs表面E-cadherin表達(dá)水平顯著降低,平滑肌肌動(dòng)蛋白(α Smooth muscle actin,α-SMA)表達(dá)水平增加,導(dǎo)致HPMCs細(xì)胞骨架重組呈紡錘體形態(tài)。發(fā)生EMT后的HPMCs失去了原有上皮細(xì)胞的特征,分化成肌成纖維細(xì)胞,同時(shí)也獲得能夠產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的特征,這些改變導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞穿越基底膜向鄰近組織游走的能力相應(yīng)增強(qiáng)。其EMT過(guò)程主要由TGF-β誘導(dǎo)產(chǎn)生,最新發(fā)現(xiàn)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(Connective tissue growth factor,CTGF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子(Insulin like growth factor,IGF-1)作為HPMCs的EMT發(fā)生新型有效激活劑,也可促進(jìn)EMT的發(fā)生[17,18]。隨著對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的深入研究,在LncRNA、MicroRNA多個(gè)層面均可有效地控制或延緩HPMCs的EMT過(guò)程,從而抑制GC腹膜轉(zhuǎn)移。綜上,HPMCs的EMT發(fā)生在GC腹膜轉(zhuǎn)移進(jìn)程中扮演著至關(guān)重要的角色,針對(duì)EMT的靶向治療有望更好地防治GC腹膜轉(zhuǎn)移。

        2 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞

        2.1腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(Cancer-associated fibroblasts,CAFs)是腫瘤基質(zhì)的重要組成部分。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,CAFs通過(guò)一系列功能(包括細(xì)胞外基質(zhì)沉積、血管生成、化療多藥耐藥)在腫瘤-基質(zhì)相互作用中發(fā)揮著不可或缺的作用。CAFs呈紡錘形狀,α-SMA和成纖維細(xì)胞活化蛋白的過(guò)表達(dá)是其表面主要的特異性標(biāo)志物。CAFs主要來(lái)源于間充質(zhì)干細(xì)胞、EMT化的HPMCs。此外也有研究表明骨髓來(lái)源的CAFs通過(guò)人基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(Stromal cell-derived faceor-1,SDF-1)/C-X-C趨化因子受體4型(C-X-C chemokine receptor type 4,CXCR4)系統(tǒng)遷移進(jìn)入腹腔微環(huán)境中并增強(qiáng)腫瘤纖維化[19]。之后CAFs在腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生的一系列生長(zhǎng)因子、炎癥因子[TGF-β、胰島素樣生長(zhǎng)因子(Insulin-like growth factor,IGF)-1、IL-4]的激活下分化增殖。有研究利用蛋白質(zhì)組學(xué)生物技術(shù)發(fā)現(xiàn)膜蛋白Caveolin-1(Cav-1)作為激活CAFs的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,介導(dǎo)CAFs的活化,從而促進(jìn)GC纖維化[20]。同樣CAFs來(lái)源的Asporin通過(guò)CD44-Ras相關(guān)的C3肉毒底物1(Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1,Rac 1)途徑活化介導(dǎo)的旁分泌作用于CAFs也能促進(jìn)GC細(xì)胞的侵襲遷移[21]。這些研究表明腫瘤微環(huán)境中提供的血小板衍生因子(Platelet derived growth factor,PDGF)與MMP等多種活性分子通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)通路參與CAFs的活化。因此,針對(duì)CAFs纖維化的靶向治療也能有效控制GC腹膜轉(zhuǎn)移。

        2.2激活后的CAFs可分泌大量信號(hào)分子并通過(guò)復(fù)雜信號(hào)通路作用于GC細(xì)胞,促進(jìn)其侵襲轉(zhuǎn)移。近年來(lái),研究發(fā)現(xiàn)CAFs分泌的IL-6、IL-11、IL-22等因子也促進(jìn)了GC的侵襲轉(zhuǎn)移進(jìn)程。例如腫瘤微環(huán)境中CAFs分泌的IL-6通過(guò)JAK2/STAT3信號(hào)通路促進(jìn)GC的EMT和轉(zhuǎn)移[22];上調(diào)黏蛋白MUC1通過(guò)IL-11-STAT3/ERK信號(hào)傳導(dǎo)途徑促進(jìn)GC進(jìn)展[23];分泌IL-22激活STAT3/ERK信號(hào)傳導(dǎo)途徑可促進(jìn)GC侵襲[24]。另外,CAFs對(duì)MicroRNA的表觀遺傳學(xué)改變(DNA甲基化修飾)也可刺激GC腹膜轉(zhuǎn)移。例如,在GC中CAFs通過(guò)MiR-200b的表觀遺傳學(xué)改變參與癌旁細(xì)胞的進(jìn)展和侵襲[25];腫瘤基質(zhì)CAFs中的MiR-106b通過(guò)靶向作用于PTEN(Phosphatase and tensin homolog deleted on chromo-some ten)促進(jìn)細(xì)胞遷移侵襲[26];CAFs基質(zhì)中的MiR-143通過(guò)TGF-β/SMAD信號(hào)通路正向調(diào)節(jié)Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)進(jìn)而間接促進(jìn)GC的纖維化進(jìn)程[27]。目前,CAFs中MicroRNA信號(hào)通路的相關(guān)研究正成為胃腸腫瘤領(lǐng)域的熱點(diǎn),因此對(duì)于CAFs中MicroRNA信號(hào)通路功能的研究有望成為GC腹膜轉(zhuǎn)移的治療新靶點(diǎn)。激活后的CAFs可分泌大量相關(guān)小分子蛋白(受體蛋白、配體蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白等),介導(dǎo)CAFs與腫瘤細(xì)胞間的信息交流。CAFs分泌的一些細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)蛋白也在促進(jìn)GC轉(zhuǎn)移中起重要作用,例如Lumican、POSTN等。Lumican在GC CAFs中高表達(dá),其由CAFs分泌到GC的微環(huán)境中,通過(guò)激活整合素β1-FAK信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)GC細(xì)胞增殖、遷移和侵襲[28]。糖結(jié)合蛋白(Galectin,Gal)-1是一種在CAFs中過(guò)表達(dá)的碳水化合物結(jié)合蛋白,由CAFs分泌并通過(guò)上調(diào)整合素β1促進(jìn)細(xì)胞增殖。POSTN是由CAFs分泌的一種ECM蛋白,并通過(guò)激活ERK途徑參與上皮細(xì)胞的黏附和遷移[29]。體外研究進(jìn)一步證明,GC細(xì)胞與表達(dá)POSTN的CAFs共培養(yǎng)促進(jìn)腫瘤形成[30]。因此,CAFs分泌的ECM蛋白為GC侵襲轉(zhuǎn)移提供了良好的微環(huán)境。此外,包括生長(zhǎng)因子、趨化因子、膜蛋白在內(nèi)的多種分子也在CAFs中高度表達(dá),他們均可促進(jìn)GC的發(fā)生發(fā)展。這些研究表明,CAFs作為基質(zhì)細(xì)胞的重要組分可分泌許多分子進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤發(fā)展。

        2.3外泌體是一些包含功能性生物分子的小膜囊泡,大小30~200 nm不等。最近的研究表明,CAFs除自身直接參與GC轉(zhuǎn)移的纖維化過(guò)程外,CAFs來(lái)源的外泌體可能與腫瘤微環(huán)境的形成有關(guān),如轉(zhuǎn)移性生態(tài)、血管生成。外泌體具有與其起源相關(guān)的特定組成,不僅可轉(zhuǎn)移膜成分,而且可轉(zhuǎn)移異型細(xì)胞之間的核酸,表明外泌體在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮著復(fù)雜的作用。在Gu等[31]一項(xiàng)研究中,間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)在暴露于GC細(xì)胞來(lái)源的外泌體中培養(yǎng)后獲得了CAFs表型,并且MSCs向CAFs分化與TGF-β/Smad信號(hào)通路的活化相關(guān),分化后的CAFs促使腫瘤微環(huán)境向有利于GC發(fā)生的方向發(fā)展。最近Miki等[32]也發(fā)現(xiàn),通過(guò)將硬皮型GC細(xì)胞系(OCUM-12、NUGC-3)與CAFs來(lái)源的外泌體共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)源自CAFs且表達(dá)CD9+(外泌體表面標(biāo)志物)的外泌體顯著刺激OCUM-12和NUGC-3細(xì)胞的侵襲和遷移,其分子機(jī)制可能與細(xì)胞外MMP活化、β1整合素的過(guò)表達(dá)有關(guān)。以上研究均表明CAFs來(lái)源的外泌體參與了腫瘤微環(huán)境的形成,直接或間接促進(jìn)GC的增殖和侵襲,提示CAFs可作為GC治療的新靶點(diǎn)。

        3 免疫細(xì)胞

        3.1腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 慢性炎癥在惡性腫瘤的形成過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)作用,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophages,TAMs)在這一過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。巨噬細(xì)胞分為兩種主要表型:M1和M2。M1型特征在于釋放炎性細(xì)胞因子、活性氮、氧中間體,具有殺傷病原體、腫瘤細(xì)胞活性。相反,M2型被諸如IL-4、IL-13和IL-10等抗炎分子、凋亡細(xì)胞和免疫復(fù)合物表達(dá)免疫抑制表型,其可緩解炎性反應(yīng),清除細(xì)胞碎片,促進(jìn)血管生成和組織重構(gòu)[33]。但至今在GC腹膜擴(kuò)散患者中,大量TAMs主要表現(xiàn)M2型。TAMs主要通過(guò)CCL2-CCR2軸將血液中單核細(xì)胞募集于腫瘤細(xì)胞周圍,之后在腫瘤微環(huán)境中的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子作用下極化為M2型。Takahisa等[34]在研究GC腹膜擴(kuò)散的過(guò)程中發(fā)現(xiàn),GC細(xì)胞MKN45與M2型巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí),M2型TAMs數(shù)量增多,M2相關(guān)信使RNA(IL-10、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A/C等)也都表達(dá)增加,最終導(dǎo)致腫瘤的加速生長(zhǎng),其具體的調(diào)控機(jī)制可能與激活EGFR信號(hào)通路有關(guān)。TAMs調(diào)節(jié)GC侵襲和轉(zhuǎn)移的方式也呈多樣化,例如通過(guò)作用于TGF-β與骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone morphogenetic protein,BMP)促進(jìn)轉(zhuǎn)移;TAMs來(lái)源外泌體通過(guò)NF-κB途徑促進(jìn)侵襲;TAMs遷徙抑制因子通過(guò)活化PI3K/Akt 抑制GC轉(zhuǎn)移。這些研究表明TAMs在GC腹膜轉(zhuǎn)移的過(guò)程中具有復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用,其調(diào)節(jié)分子機(jī)制的闡明對(duì)于GC的靶向治療具有極其重要的意義。

        血管、淋巴管生成是腫瘤轉(zhuǎn)移不可或缺的一步,TAMs被認(rèn)為在腫瘤組織血管、淋巴管生成過(guò)程中起到了重要的支持作用。在Wu等[35]對(duì)TAMs數(shù)量與GC臨床特征的分析研究中發(fā)現(xiàn),TAMs與漿膜浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期之間存在顯著相關(guān)性,提示TAMs累積可能與GC進(jìn)展有關(guān)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)TAMs數(shù)量與GC中的微血管密度和淋巴管密度有關(guān),表明TAMs可能參與GC中的血管、淋巴管生成。腫瘤組織血管、淋巴管生成過(guò)程是腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)組分之間一系列相互作用的結(jié)果,特別是TAMs等免疫細(xì)胞的維持作用。據(jù)報(bào)道,缺氧環(huán)境在腫瘤血管的生成中發(fā)揮顯著作用。Shen等[36,37]通過(guò)對(duì)比缺氧與正常生理?xiàng)l件下TAMs對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移能力及與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)的基因[包括去整合素金屬蛋白酶(A disintegrin and metallopro-tease,ADAM)8/9、MMP9、金屬蛋白酶組織抑制劑(Tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMP)3等]表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)ADAM8/9高表達(dá),MMP9、TIMP3低表達(dá)。另外在缺氧腫瘤微環(huán)境中IL-10、IL-11、IL-18在CD14+TAMs中表達(dá)也各不同。這些數(shù)據(jù)提示我們TAMs、缺氧環(huán)境在體外調(diào)節(jié)GC細(xì)胞侵襲時(shí)起著不可或缺的作用。有研究結(jié)果表明,在微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞與TAMs之間的相互作用通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活調(diào)節(jié)VEGF和VEGF-C表達(dá)進(jìn)而影響血管、淋巴管生成的過(guò)程。這提示我們TAMs參與GC血管、淋巴管生成的過(guò)程是治療GC腹膜轉(zhuǎn)移的有效新靶點(diǎn)。Shen等[36,37]后續(xù)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一觀點(diǎn),發(fā)現(xiàn)Vasohibin-1、Vasohibin-2在GC細(xì)胞和TAMs中顯著低表達(dá),其表達(dá)水平受TAMs和缺氧的調(diào)節(jié),且在每個(gè)胃細(xì)胞系中表達(dá)有差異。Vasohibin-1、Vasohibin-2不僅可作為內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性血管生成抑制劑,還能作為其他細(xì)胞分泌的外源因子在血管生成調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,因此Vasohibin-1、Vasohibin-2作為血管生成抑制劑可能是治療GC的潛在靶點(diǎn)[38]。

        最近在巨噬細(xì)胞介導(dǎo)GC的遷移和侵襲的研究中發(fā)現(xiàn)凝血因子也能刺激巨噬細(xì)胞向M2表型TAMs分化。Ma等[39]發(fā)現(xiàn)M2表型TAMs在凝血因子VIIa、凝血因子X(jué)IIa的激活下分泌大量與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的細(xì)胞因子IL-4、IL-10、TGF-β、TNF-α,進(jìn)而誘導(dǎo)GC細(xì)胞的遷移和侵襲。在探尋GC細(xì)胞遷移和侵襲的分子機(jī)制中發(fā)現(xiàn)其可能與介導(dǎo)VEGF/MMP-9的表達(dá)有關(guān)。此外,包括細(xì)胞因子、趨化因子、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白在內(nèi)的多種分子也在TAMs中高度表達(dá),并刺激GC侵襲。這些包括細(xì)胞因子IL-10、IL-11、IL-18、長(zhǎng)鏈蛋白P115和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白骨橋素(Osteopontin,OPN)。這些研究表明,活化的TAMs可進(jìn)一步表達(dá)促進(jìn)GC發(fā)展的分子,為GC的腹膜轉(zhuǎn)移提供有利的腹腔微環(huán)境。

        3.2調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells,Tregs) Tregs是一類具有免疫調(diào)節(jié)功能的T淋巴細(xì)胞,可抑制效應(yīng)T細(xì)胞活化增殖而導(dǎo)致免疫功能紊亂。近年來(lái),腫瘤內(nèi)Tregs特別是其亞型被認(rèn)為在腫瘤免疫逃逸中起關(guān)鍵作用,Tregs與GC預(yù)后不良息息相關(guān)。FoxP3+Tregs是最受關(guān)注的Tregs亞型,在腫瘤微環(huán)境中具有復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用。在Yuan等[40]的一項(xiàng)研究中,F(xiàn)oxP3+Tregs在胃腫瘤中高表達(dá),分析發(fā)現(xiàn)高密度的FoxP3+Tregs與腫瘤TNM分期有關(guān)。腫瘤浸潤(rùn)性Tregs中FoxP3的表達(dá)增加可以通過(guò)環(huán)氧化酶(Cyclooxygenase,COX)2/聚乙二醇軸在腫瘤微環(huán)境中介導(dǎo)免疫抑制,較高水平的FoxP3+Treg細(xì)胞能夠抑制自體CD4+CD25-T細(xì)胞的增殖。因此這給我們提供了一個(gè)治療GC的新思路,通過(guò)調(diào)節(jié)Tregs活性來(lái)減弱腫瘤免疫逃逸作用。有趣的是,Tregs的調(diào)節(jié)作用不僅與細(xì)胞亞型有關(guān),還和細(xì)胞間距有聯(lián)系。Feichtenbeiner等[41]首次研究CD8+與FoxP3+腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞(Tumor infiltrating lymphocytes,TILs)的同時(shí)空間分布模式及其對(duì)GC預(yù)后影響中發(fā)現(xiàn),TILs影響預(yù)后的關(guān)鍵取決于細(xì)胞間距。FoxP3+TILs必須位于與CD8+TILs細(xì)胞30~110 μm之間的距離內(nèi),才會(huì)對(duì)預(yù)后產(chǎn)生積極影響。Kim等[42]也證實(shí)了腫瘤內(nèi)CD8+和FoxP3+TILs高密度表達(dá)與預(yù)后良好相關(guān),提示這兩個(gè)亞型的TILs協(xié)同作用可作為GC的獨(dú)立預(yù)后因素。新發(fā)現(xiàn)的CD45RA-CCR7-效應(yīng)/記憶表型Tregs亞型構(gòu)成了大多數(shù)腫瘤浸潤(rùn)性Tregs。GC中該亞型表達(dá)豐富,且與疾病進(jìn)展和術(shù)后患者的生存率呈負(fù)相關(guān)。其抑制免疫反應(yīng)的分子機(jī)制可能是腫瘤來(lái)源的TNF-α通過(guò)誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子STAT3磷酸化,有效誘導(dǎo)CD45RA-CCR7-Treg亞型并抑制這些細(xì)胞上的人類白細(xì)胞的DR抗原表達(dá)。反過(guò)來(lái),CD45RA-CCR7-Treg亞型通過(guò)IL-10分泌和細(xì)胞間接觸而抑制CD8+T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng),進(jìn)而有助于腫瘤逃脫免疫抑制[43]??傊甌regs的亞型種類、數(shù)量、分布都與GC侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程密切相關(guān),通過(guò)調(diào)節(jié)Tregs的聯(lián)合免疫治療方式可能會(huì)改善GC治療效果。

        4 結(jié)語(yǔ)與展望

        腹腔微環(huán)境含有豐富的細(xì)胞成分并處于大量的活性分子包繞之中,隨著腫瘤細(xì)胞從原位脫離進(jìn)入腹腔形成IFCCs并在腹腔種植,腫瘤微環(huán)境就向著有利于GC進(jìn)展的方向發(fā)展。由于腹腔內(nèi)的多種細(xì)胞成分及其表達(dá)的相關(guān)活性物質(zhì)提供的適宜土壤,從而促進(jìn)了GC的腹膜轉(zhuǎn)移過(guò)程。因此,從腹腔微環(huán)境中的這些細(xì)胞成分與GC細(xì)胞的相互作用過(guò)程中能更好地了解GC腹膜擴(kuò)散形成的分子機(jī)制,有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)每一步GC腹膜轉(zhuǎn)移的新干預(yù)措施和分子靶向治療,使GC靶向治療邁上一個(gè)新臺(tái)階。

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