劉 培 劉 苗 葉劍榮 袁仕善

(湖南師范大學附屬第一醫(yī)院檢驗科,湖南省人民醫(yī)院檢驗科,長沙 410005)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以產(chǎn)生多種致病性自身抗體及多系統(tǒng)損害為主要臨床特征的自身免疫性疾病。SLE患者體內(nèi)存在免疫調(diào)節(jié)紊亂及持續(xù)慢性炎性反應(yīng)，表現(xiàn)為自身Th細胞和Treg細胞比例的失衡，及抗炎-促炎細胞因子分泌異常[1]。SLE患者的疾病活動情況與炎性反應(yīng)程度、特定器官的損害程度密切相關(guān)[2]。探求能夠可靠反映SLE疾病活動情況的指標可以指導(dǎo)臨床治療。有研究報道降鈣素原(Procalcitonin,PCT)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)等可以作為SLE患者合并感染的可靠指標，但在評價非感染性炎性反應(yīng)的嚴重程度時，這些指標并不能客觀反映病情[3，4]。自身免疫性疾病引起的全身性炎癥與循環(huán)血細胞數(shù)量、組成比例的變化密切相關(guān)。中性粒細胞-淋巴細胞比值(Neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)及血小板-淋巴細胞比值(Platelet-lymphocyte ratio,PLR)是近年來興起的評價炎癥的臨床指標[5]。諸多文獻報道NLR、PLR與腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病腎病等疾病的嚴重程度及預(yù)后存在相關(guān)性[6-8]；在干燥綜合征、類風濕性關(guān)節(jié)炎等其他自身免疫性疾病中NLR也被用于評價其疾病的炎癥狀態(tài)及疾病活動度[9，10]，而NLR、PLR與SLE相關(guān)性的報道相對較少。本文分析SLE患者的NLR、PLR與SLE患者疾病活動度的相關(guān)性，為NLR及PLR用于SLE患者病情判斷提供可參考的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料 收集2011年1月1日～2017年12月31日在湖南省人民醫(yī)院就診并診斷為SLE患者的臨床資料及實驗室檢查數(shù)據(jù)。納入標準：所有患者均符合國際SLE 診斷標準。排除標準：①合并干燥綜合征、自身免疫性肝病、類風濕性關(guān)節(jié)炎等其他自身免疫性疾?。虎诤喜盒阅[瘤；③合并糖尿病腎病；④合并心腦血管疾??；⑤合并嚴重感染；⑥合并病毒性肝炎。共收集121例符合上述標準的SLE患者為實驗組，男 16例，女105例。同時收集該院同時期健康體檢者100例為對照組，男20例，女80例。

1.2方法

1.2.1臨床指標 收集每位SLE患者基本資料，包括年齡、性別、臨床診斷以及相關(guān)臨床資料，如有無發(fā)熱、脫發(fā)、紅斑、黏膜損傷、關(guān)節(jié)痛、尿檢異常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及自身抗體陽性率等，并計算其SLE疾病活動指數(shù)評分(Systemic lupus erythematosus disease activity index scores,SLEDAI scores)。

1.2.2實驗室檢查 收集每位SLE患者的白細胞計數(shù)(White blood cell,WBC)、中性粒細胞計數(shù)(Neutrophil,N)、淋巴細胞計數(shù)(Lymphocyte,L)、血小板計數(shù)(Platelets,PLT)、血沉(Erythrocyte sedimentation rate,ESR)、CRP、IgG、補體C3、補體C4的數(shù)據(jù)，根據(jù)上述資料計算NLR和PLR值。

2 結(jié)果

2.1SLE患者與健康對照組比較 SLE患者的年齡、性別與健康對照組相比差異無統(tǒng)計學意義；SLE患者WBC(6.00±2.58)與對照組WBC(6.12±1.07)比較差異無統(tǒng)計學意義；SLE組的中性粒細胞與對照組相比顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；而SLE組的淋巴細胞、血小板與對照組比較顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；SLE患者NLR和 PLR分別為4.78(2.82～7.80)和197.56(137.27～285.52)，對照組NLR和 PLR分別為1.75(1.51～2.11)和113.84(98.65～131.11)，SLE患者NLR和 PLR較對照組顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，見表1。

2.2SLE患者不同活動階段的比較 根據(jù)SLEDAI評分將SLE實驗組分為2組，即活動組 74例(SLEDAI≥10)、緩解組47例(SLEDAI<10)。活動組C3、C4、淋巴細胞數(shù)量較緩解組顯著降低，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；活動組的NLR和 PLR分別為5.99(3.49～10.47)和206.81(151.33～333.47)，緩解組的NLR和 PLR分別為4.02(2.16～5.37)和182.09(115.00～247.14)；活動組中性粒細胞數(shù)量、NLR水平、PLR水平與緩解組相比顯著升高，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3NLR、PLR與SLE患者疾病活動度的相關(guān)性分析 SLE患者NLR與 IgG、C3、淋巴細胞計數(shù)呈負相關(guān)(r值分別為-0.259、-0.188、-0.692，P<0.05)，與 CRP、WBC、中性粒細胞計數(shù)及SLEDAI評分呈正相關(guān)(r值分別為0.272、0.289、0.527、0.372，P<0.05)。 SLE患者PLR與淋巴細胞計數(shù)呈負相關(guān)(r值為-0.583，P<0.05)，與PLT、NLR及SLEDAI評分呈正相關(guān)(r值分別為0.474、0.499、0.232，P<0.05)。SLE患者SLEDAI評分與IgG、C3、C4及淋巴細胞計數(shù)呈負相關(guān)(r值分別為-0.184、-0.535、-0.318、-0.298，P<0.05)，見表3及圖1。

表1 SLE患者與健康對照組的臨床特征與實驗室結(jié)果對比

Tab.1 Comparison of baseline characteristics and labora-tory results between SLE patients and health control

IndexSLE patients(n=121)Health control(n=100)PAge40.06±15.5539.81±12.150.894Gender(female/male)105/1680/200.175WBC(109 L-1)6.00±2.586.12±1.070.644N(109 L-1)4.51±2.223.58±0.74<0.001L(109 L-1)0.95±0.601.97±0.40<0.001PLT(109 L-1)173.52±83.88224.93±50.52<0.001NLR4.78(2.82-7.80)1.75(1.51-2.11)<0.001PLR197.56(137.27-285.52)113.84(98.65-131.11)<0.001

2.4NLR、PLR與SLEDAI評分的ROC曲線及敏感度與特異度分析 NLR的cut-off值為5.51，PLR的cut-off值為305.19；NLR的曲線下面積為 0.711，敏感度及特異度分別為55.4%和80.9%； PLR的曲線下面積為 0.622，敏感度及特異度分別為33.8%和93.6%，見圖2。

表2 SLE活動組與緩解組的臨床特征與實驗室結(jié)果對比

Tab.2 Comparison of clinical characteristics and labor-atory results between remission group and active group

IndexActive group(SLEDAI≥10)(n=74)Remission group(SLEDAI<10)(n=47)PAge39.50±14.6340.94±17.030.622Gender(female/male)64/1041/60.906Fever23(31.1%)14(29.8%)0.880Erythema37(50.0%)12(25.5%)0.008Erythra16(21.6%)3(6.4%)0.025Hair loss31(41.9%)1(2.1%)<0.001Arthralgia54(73.0%)11(23.4%)<0.001Mucosal injury15(20.3%)2(4.3%)0.013Urine abnormality53(71.6%)8(17.0%)<0.001Nervous system abnormality13(17.6%)00.002Anti-ANA71(95.9%)45(95.7%)0.957Anti-dsDNA27(36.5%)13(27.7%)0.314Anti-Sm28(37.8%)18(38.3%)0.959Anti-SSA49(66.2%)26(55.3%)0.228Anti-SSB16(21.6%)10(21.3%)0.964Anti-histone17(23.0%)7(14.9%)0.227Anti-ribosomal p17(23.0%)8(17.0%)0.431Anti-nRNP/Sm39(52.7%)20(42.6%)0.276Anti-nucleosome20(27.0%)10(21.3%)0.475IgG(g/L)14.66±7.5618.91±8.660.005C3(g/L)0.55±0.250.81±0.30<0.001C4(g/L)0.08(0.06-0.14)0.13(0.07-0.20)0.011CRP(mg/L)4.10(1.02-19.23)5.69(0.71-25.7)0.736ESR(mm/h)56.67±36.0756.21±43.240.948WBC(109 L-1)6.22±2.545.66±2.640.250N(109 L-1)4.86±2.293.97±2.000.030L(109 L-1)0.84±0.481.13±0.720.019PLT(109 L-1)173.04±81.44174.28±88.490.937NLR5.99(3.49-10.47)4.02(2.16-5.37)<0.001PLR206.81(151.33-333.47)182.09(115.00-247.14)0.024SLEDAI scores14.84±3.875.72±2.54<0.001

表3 NLR及PLR與狼瘡活動指數(shù)(SLEDAI評分)的相關(guān)性分析

Tab.3 Correlations of SLEDAI with NLR and PLR in SLE patients

NLRrPPLRrPSLEDAI scoresrPIgG(g/L)-0.2590.004-0.1130.217-0.1840.043C3(g/L)-0.1880.039-0.1600.080-0.535<0.001C4(g/L)-0.0520.571-0.1610.078-0.318<0.001CRP(mg/L)0.2720.0030.1080.2390.0630.494ESR(mm/h)0.0960.2950.0640.4860.1790.050WBC(109/L)0.2890.001-0.1290.1590.0640.487N(109/L)0.527<0.0010.0200.8300.1350.141L(109/L)-0.692<0.001-0.583<0.001-0.2980.001PLT(109/L)-0.0940.3050.474<0.001-0.0680.457NLR--0.499<0.0010.372<0.001PLR0.499<0.001--0.2320.011

圖1 SLE患者SLEDAI評分與NLR、PLR、C3及C4的相關(guān)性Fig.1 Correlations of SLEDAI scores with NLR、PLR、C3 and C4 in SLE patients

圖2 活動組SLE患者的NLR及PLR的ROC曲線Fig.2 Receiver operating characteristic curves of NLR and PLR for differentiating active SLE patientsNote: NLR.Area 0.711(0.621-0.802);PLR.Area 0.622(0.523-0.721).

3 討論

SLE是一種慢性的自身免疫性疾病，機體長期的慢性炎癥及自身免疫平衡的打破導(dǎo)致多器官的損傷。持續(xù)的慢性炎癥依賴于白細胞分泌的促炎-抗炎細胞因子比例的失調(diào)，表現(xiàn)為中性粒細胞和Th細胞的增殖活化、釋放氧自由基、TNF、IL、IFN等促炎細胞因子的增加及Treg細胞分泌的TGF-β、IL-10等抗炎細胞因子的減少，這一現(xiàn)象打破了機體的免疫耐受，加重了SLE患者的疾病活動程度。這些細胞因子的異常分泌還可以間接影響中性粒細胞及淋巴細胞的激活[11,12]。有文獻報道，血小板不僅有炎癥介質(zhì)的特征，還具有免疫調(diào)節(jié)的活性，如Boilard等[13]證明血小板可通過血小板微粒在類風濕性關(guān)節(jié)炎中起到促炎作用，Hundelshausen等[14]表明血小板在機體免疫功能調(diào)節(jié)中起到了中間介質(zhì)的作用。這提示中性粒細胞、淋巴細胞、血小板均可一定程度地反映機體炎癥狀態(tài)，NLR及PLR分別是兩種不同炎癥影響因素的結(jié)合，比單一因素更加準確且穩(wěn)定。國內(nèi)有文獻報道了NLR與SLE患者疾病活動度的相關(guān)性[15]，但未說明PLR與SLE患者的關(guān)系。

本研究對NLR、PLR與SLE患者疾病活動度的相關(guān)性進行了分析。SLE患者的中性粒細胞數(shù)量明顯高于健康對照組，淋巴細胞數(shù)量明顯低于健康對照組，而中性粒細胞可以刺激炎癥發(fā)生，淋巴細胞可以對炎性程度進行免疫調(diào)節(jié)，表明SLE患者體內(nèi)存在炎癥激活因素的增強及免疫調(diào)節(jié)功能減弱的穩(wěn)態(tài)失衡。SLE患者的NLR及PLR比健康對照組明顯升高，提示SLE患者機體處于全身炎性反應(yīng)及免疫紊亂的狀態(tài)。許多文獻報道，NLR可作為腫瘤及心血管疾病的獨立預(yù)后因素[7,16]，隨著NLR的升高，其預(yù)后越差，提示NLR的升高及減低可能與疾病活動度的加重與緩解存在相關(guān)性。本研究根據(jù)SLEDAI評分將SLE患者分為活動組(SLEDAI≥10)及緩解組(SLEDAI<10)，進一步分析SLE患者活動組與緩解組的中性粒細胞、淋巴細胞、NLR及PLR水平，發(fā)現(xiàn)活動組患者的中性粒細胞明顯高于緩解組，淋巴細胞明顯低于緩解組，且NLR、PLR也明顯高于緩解組。表明隨著SLE患者疾病活動度的加重，NLR及PLR也相應(yīng)升高，同時臨床癥狀及器官損害也加重。

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果表明，SLE患者的NLR、PLR與SLEDAI評分均呈正相關(guān)，且NLR與C3呈負相關(guān)，表明隨著SLE患者疾病活動度的增加，NLR及PLR也相應(yīng)升高。ROC曲線對NLR及PLR作為SLE患者活動組的炎癥指標進行評價，結(jié)果顯示NLR的診斷價值為0.711；當NLR值大于5.51時，NLR將SLE患者病情判斷為活動的敏感度及特異度分別為55.4%和80.9%；PLR的診斷價值為0.622；當PLR值大于305.19，PLR將SLE患者病情判斷為活動的敏感度及特異度分別為33.8%和93.6%。進一步證實NLR、PLR可一定程度上評價SLE患者的疾病活動性，且與疾病活動性的嚴重程度有相關(guān)性。

總之，本文的分析表明，SLE患者的NLR、PLR均高于健康對照組，且隨著疾病活動性程度的加重，NLR、PLR亦相應(yīng)升高。NLR、PLR與SLEDAI呈正相關(guān)，進一步證實NLR、PLR可作為評價SLE患者疾病活動度的炎癥指標，對臨床評價SLE患者的疾病活動度具有可參考的價值。