王歡，魏書(shū)艷，楊凡，齊丹丹，李軒，王佩

（保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000）

缺血性腦卒中（ischemic stroke,IS）是臨床上最常見(jiàn)的腦卒中類(lèi)型。中老年人為主要發(fā)病人群。根據(jù)類(lèi)肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(yàn)（TOAST）分型，大動(dòng)脈粥樣硬化（large artery atherosclerosis,LAA）型腦卒中是其重要分型之一。動(dòng)脈粥樣硬化作為其主要的發(fā)病機(jī)制，是以動(dòng)脈管壁脂質(zhì)斑塊持續(xù)累積為主要特征的慢性進(jìn)展性炎癥疾病[1]。多種炎癥細(xì)胞、炎癥因子參與了炎癥反應(yīng)過(guò)程。炎癥反應(yīng)可加重動(dòng)脈粥樣硬化，半乳糖凝集素-3（galectin-3,GLA-3）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive3 C-reactive protein,hs-CRP）作為重要的炎癥指標(biāo)，與動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中密切相關(guān)。注射用丹參多酚酸是一種根據(jù)中醫(yī)理論制成的中藥制劑，有活血通絡(luò)的功效。本文采用注射用丹參多酚酸治療大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中，并觀察患者血清GLA-3、hs-CRP 的水平及近期療效，為腦卒中的臨床治療提供更好的方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年1～12月在保定市第一中心醫(yī)院就診的發(fā)病時(shí)間在7 d 內(nèi)的IS 患者，根據(jù)TOAST 分型，選取LAA 型202 例，對(duì)分型有疑問(wèn)的患者予以剔除，以確保分型的準(zhǔn)確性。年齡（72.27±11.13）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者經(jīng)過(guò)臨床查體、病史及MRI+ MRA、心臟彩超、頸部血管彩超、TCD 確診為L(zhǎng)AA型腦卒中患者；②無(wú)明顯的腦梗死后遺癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者排除注射用丹參多酚酸過(guò)敏史；②所有患者排除心源性腦栓塞、其他明確原因型及不明原因型卒中患者，嚴(yán)重的心臟病及近期發(fā)生的急性心肌梗死、心絞痛，嚴(yán)重的肝、腎功能不全，嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、血栓性疾病。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組101 例，兩組患者在性別、年齡、病情等方面有可比性（P＞0.05）。

健康組為本院同期健康體檢者200 例，其性別、年齡與LAA 型腦卒中組相匹配。納入標(biāo)準(zhǔn)：既往無(wú)腦卒中病史，顱腦CT 或MRI 證實(shí)無(wú)腦卒中病灶或明顯腦缺血，經(jīng)頸部血管彩超、TCD、心臟彩超、顱腦MRA 等檢查證實(shí)無(wú)腦血管病變及心臟病變。排除標(biāo)準(zhǔn)同LAA 型腦卒中組。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有受試者簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組給予血栓通注射液靜脈輸液，1 次300mg，以0.9%氯化鈉注射液250ml 稀釋后使用，1 次/d；實(shí)驗(yàn)組給予注射用丹參多酚酸靜脈輸液，1 次0.13 g，以0.9%氯化鈉注射液250ml 稀釋后使用，1 次/d；治療共14d。其余治療方法基本相同，主要包括抗血小板聚集，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，調(diào)控血壓、血脂、血糖，維持水電解質(zhì)平衡及康復(fù)治療等。

1.2.2 標(biāo)本采集與檢測(cè)方法 健康組于體檢日清晨抽取空腹靜脈血4ml。LAA 型腦卒中患者入院第1 天（治療前）、第14 天抽取靜脈血4ml，30min 內(nèi)分離血清，置入-80℃冰箱低溫保存待測(cè)。采用ELISA 法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D System 公司。操作嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行。此外，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組入院第1 天、第14 天均抽血檢測(cè)，血常規(guī)、尿規(guī)及肝、腎功能、血脂、心肌酶學(xué)、hs-CRP 等。

1.2.3 臨床神經(jīng)評(píng)分采用改良RANKIN 量表（modified rankin scale,mRS）。由經(jīng)過(guò)正規(guī)培訓(xùn)的神經(jīng)專(zhuān)科醫(yī)師負(fù)責(zé)評(píng)分并錄入。治療前（入院第1 天）、治療90d 后分別評(píng)分1 次。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清hs-CRP、GLA-3 水平

LAA 型腦卒中治患者療前血清hs-CRP（6.28± 1.91）mg/L，血清GLA-3（13.55±3.13）ng/ml；健康組血清hs-CRP（2.75±1.39）mg/L，血清GLA-3（10.13± 2.31）ng/ml。LAA 型腦卒中患者組血清hs-CRP、GLA-3 水平均較健康組升高（t=21.169 和12.455，P= 0.000）。

2.2 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組治療前后血清hs-CRP 水平

對(duì)照組治療前血清hs-CRP（6.13±1.49）mg/L，治療后（5.01±1.33）mg/L；實(shí)驗(yàn)組治療前血清hs-CRP（6.49±1.41）mg/L，治療后（3.87±1.15）mg/L。治療前，兩組患者血清hs-CRP 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.763，P=0.222）；治療后兩組患者血清hs-CRP 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-6.520，P= 0.000），實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組。

2.3 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組治療前后血清GLA-3 水平

血清GLA-3 水平，對(duì)照組治療前（13.49± 3.02）ng/ml，治療后（10.31±3.24）ng/ml；實(shí)驗(yàn)組治療前（13.58±3.13）ng/ml，治療后（8.87±2.95）ng/ml。治療14d 后，兩組患者血清GLA-3 水平均較治療前均降低（t=1.763 和-6.520，P=0.222 和0.000），治療14d 時(shí)，兩組GLA-3 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= -3.301，P=0.000），實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組。

2.4 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組mRS 評(píng)分比較

mRS 評(píng)分，對(duì)照組治療前（3.78±0.73），治療90d 后（1.32±0.61）；實(shí)驗(yàn)組治療前（3.98±1.71），治療90d 后（0.85±0.42）。治療90d 后mRS 評(píng)分均較治療前降低（t=1.972 和-4.641，P=0.165 和0.000），治療90d 時(shí)，兩組mRS 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-4.641，P=0.000），實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組。

3 討論

GLA-3 作為強(qiáng)大的炎癥因子，可以通過(guò)促進(jìn)活化炎癥細(xì)胞、釋放炎癥因子以及抑制炎癥細(xì)胞凋亡等過(guò)程，增強(qiáng)機(jī)體炎癥反應(yīng)[2]。最新研究發(fā)現(xiàn)，GLA-3 參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展，并與斑塊的不穩(wěn)定性密切相關(guān)[3-4]。MACKINNON等[5]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GLA-3、載脂蛋白E（ApoE）基因雙敲除的小鼠與單純ApoE 敲除的小鼠均經(jīng)高膽固醇喂養(yǎng)后，前者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的面積及體積均小于后者，且應(yīng)用GLA-3 抑制劑可減小斑塊面積。血漿GLA-3 水平對(duì)LAA 型腦卒中患者預(yù)后有預(yù)測(cè)性?xún)r(jià)值[6]。MADRIGAL-MATUTE等發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化患者外周血中GLA-3 水平，與健康對(duì)照組相比是升高的[7]。國(guó)內(nèi)也有臨床研究顯示，GLA-3 可能參與LAA 型腦卒中腦動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥發(fā)病機(jī)制及發(fā)展過(guò)程[6]。炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中起重要作用[8]。GLA-3 作為炎癥因子，在細(xì)胞增殖、巨噬細(xì)胞趨化、中性粒細(xì)胞滲出、氧化應(yīng)激等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病相關(guān)[7]。

HERMIDA 等[9]發(fā)現(xiàn)，CRP 是非特異性炎癥標(biāo)志物，并具有代表性意義。hs-CRP 是利用對(duì)血清CRP含量高度敏感的檢驗(yàn)技術(shù)而測(cè)得，能更精確地反映機(jī)體炎癥因子的水平并揭示炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度。hs-CRP 的升高提示機(jī)體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，可造成血管壁硬化，動(dòng)脈斑塊形成。hs-CRP 可以誘導(dǎo)組織因子表達(dá)激活凝血因子，使組織纖溶失衡，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而促進(jìn)血栓形成。血清hs-CRP 濃度的升高與動(dòng)脈硬化斑塊的不穩(wěn)定性息息相關(guān)，并與腦梗死的嚴(yán)重程度、顱內(nèi)動(dòng)脈的狹窄程度有關(guān)，在心腦血管預(yù)測(cè)方面意義重大[10]。血清hs-CRP 反映急性期腦梗死的嚴(yán)重程度，與腦梗死的體積和神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)，對(duì)評(píng)價(jià)其預(yù)后有一定的價(jià)值。腦梗死患者血清hs-CRP 濃度與NIHSS 評(píng)分呈正相關(guān)，hs-CRP 與急性腦卒中患者的臨床轉(zhuǎn)歸和預(yù)后關(guān)系緊密[11]。hs-CRP 升高對(duì)腦血管的危害有以下幾點(diǎn)：①hs-CRP 參與動(dòng)脈內(nèi)膜的局部炎癥反應(yīng)，引起內(nèi)膜的增厚、斑塊破裂，導(dǎo)致腦血管疾病的發(fā)生；②hs-CRP 可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，參與炎癥反應(yīng)、組織損傷，促進(jìn)血栓的形成；③hs-CRP 水平的升高可以影響凝血纖溶機(jī)制，引起缺血性腦血管病發(fā)生[11-12]。有效的降低hs-CRP，對(duì)腦梗死的治療有重要意義。

本研究顯示，LAA 型腦卒中患者血漿中GLA-3、hs-CRP 水平較健康組均升高，提示GLA-3、hs-CRP與動(dòng)脈粥樣硬化、LAA 型腦梗死相關(guān)。

改善循環(huán)藥物對(duì)IS 的治療有重要作用，而注射用丹參多酚酸作為改善循環(huán)的中成藥的一種，在治療IS 得到廣泛的應(yīng)用。而其在治療老年LAA 型腦卒中的療效與機(jī)制報(bào)道較少。本研究中，實(shí)驗(yàn)組中患者血清GLA-3、hs-CRP 水平降低趨勢(shì)較對(duì)照組有差異，提示注射用丹參多酚酸對(duì)GLA-3、hs-CRP 的表達(dá)水平有一定的抑制作用。LAA 型腦卒中患者在規(guī)范抗血小板聚集等綜合治療的基礎(chǔ)上，神經(jīng)功能可得到部分改善，而丹參多酚酸治療組可能夠得到更進(jìn)一步的改善，且GLA-3、hs-CRP 的表達(dá)水平與此有關(guān)，從而推斷出丹參多酚酸的治療作用與降低GLA-3、hs-CRP 的表達(dá)水平有關(guān)，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)血管、改善神經(jīng)損傷的作用。本研究顯示，注射用丹參多酚酸較血栓通注射液，能更有效地降低患者的mRS 評(píng)分；治療IS 方面，注射用丹參多酚酸較血栓通注射液治療效果更好；可更好地改善神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)，降低LAA 型腦卒中患者致殘率，提高患者生存質(zhì)量，為臨床治療提供更好的治療方案，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)。但本研究對(duì)注射用丹參多酚酸的治療機(jī)制的研究不夠深入，仍需更深層次的臨床研究。