中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)

1 概述

大皰性表皮松解癥(hereditary epidermolysis bullosa, EB)，又名半橋粒大皰性表皮松解癥、遺傳性大皰性表皮松解癥，是一大類機(jī)械性大皰性皮膚病。其臨床特征是皮膚或黏膜受到輕微外傷或摩擦后出現(xiàn)皮膚水皰。致病機(jī)制是表皮角蛋白或真表皮間錨定蛋白的基因缺陷導(dǎo)致的皮膚結(jié)構(gòu)改變。其臨床特點(diǎn)包括皮膚脆性增加和創(chuàng)傷后水皰形成。組織病理均表現(xiàn)為表皮內(nèi)/下皰，無炎癥細(xì)胞浸潤。EB可以根據(jù)皮膚分離的位置分為3大類，單純型EB(水皰位于表皮內(nèi))，交界型EB(水皰位于透明板和基底膜帶中央)和營養(yǎng)不良型EB(水皰位于致密板下)。

2 病因和流行病學(xué)

大部分單純型EB為常染色體顯性遺傳，是由KRT5和KRT14基因發(fā)生顯性負(fù)性錯(cuò)義突變導(dǎo)致的，基因編碼表達(dá)于表皮基底層的角蛋白?；蛲蛔冇绊懳挥诮堑鞍追肿又行摩谅菪Y(jié)構(gòu)棒狀結(jié)構(gòu)的開始(N-末端結(jié)構(gòu)域)或末端(C-末端結(jié)構(gòu)域)保守區(qū)，抑制角蛋白纖維尾對(duì)尾聚合并導(dǎo)致細(xì)胞骨架嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致對(duì)摩擦應(yīng)力的表皮脆性以及臨床表型的發(fā)生。編碼網(wǎng)蛋白的PLEC1基因突變可導(dǎo)致肌營養(yǎng)不良性和幽門閉鎖性單純型EB。橋粒斑蛋白(desmoplakin, DSP)基因發(fā)生功能喪失性基因突變可以導(dǎo)致常染色體隱性遺傳性致死性皮膚棘層松解性EB(lethal acantholytic epidermolysis bullosa, LAEB)的發(fā)生。營養(yǎng)不良型EB分為常染色體顯性遺傳(dominant DEB, DDEB)或隱性遺傳(recessive DEB, RDEB)，是由編碼Ⅶ型膠原α-1鏈的COL7A1基因發(fā)生突變所致。Ⅶ型膠原是位于表皮基底膜(BMZ)致密層下的錨原纖維的主要組成成分。交界型EB包括一組常染色體隱性疾病，大多數(shù)病例由層粘連蛋白-332基因(LAMA3、LAMB3和LAMC2基因)常染色體隱性突變導(dǎo)致，該突變引起位于BMZ的透明層和上致密層中的錨絲結(jié)構(gòu)缺陷。此外，交界型EB的罕見變異型與編碼半橋粒蛋白膠原XVII型(COL17A1)、整合素α-6和整合素β-4的基因(ITGB4和ITGA6基因)發(fā)生基因突變相關(guān)。遺傳性大皰性表皮松解癥的所有類型和亞型都很罕見，在美國，其總發(fā)病率大約為1/53 000，患病率大約為1/125 000。一些歐洲國家的數(shù)據(jù)也類似。所有種族均可患病，無性別差異。

3 臨床表現(xiàn)

大皰性表皮松解癥出生即起病，臨床表現(xiàn)的輕重與疾病亞型相關(guān)。臨床表現(xiàn)為手部、肘部、膝及足部和其他容易摩擦的部位或周身出現(xiàn)水皰或大皰?？梢猿霈F(xiàn)口腔黏膜水皰或潰瘍，導(dǎo)致吞咽困難和聲音嘶啞。部分患者伴有斑駁性色素異常、禿發(fā)、掌跖角化過度、牙釉質(zhì)缺陷、甲增厚和甲營養(yǎng)不良。其他損害包括反復(fù)瘢痕形成導(dǎo)致的指端殘毀、貧血、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、心肌病、耳聾。部分亞型晚期可伴發(fā)基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌及惡性黑色素瘤。

3.1 單純型大皰性表皮松解癥(epidermolysis bullosa simplex, EBS)

3.1.1 泛發(fā)型單純型大皰性表皮松解癥 為常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/500 000?；颊叱錾蠡虿痪眉撮_始發(fā)病。臨床表現(xiàn)為手部、肘部、膝及足部和其他容易摩擦的部位發(fā)生水皰、大皰和粟丘疹。尼氏征陰性，黏膜和指甲正常。皮疹夏季嚴(yán)重，冬季緩解?；純旱纳L發(fā)育情況一般正常。

3.1.2 局限型單純型大皰性表皮松解癥 為EBS中最常見的一型，常染色體顯性遺傳。皮疹表現(xiàn)為局限于手足部位的反復(fù)發(fā)作的水皰或大皰。夏季加重，冬季緩解，可伴掌跖角化。常見掌跖多汗。嬰兒可能出現(xiàn)口腔黏膜水皰或潰瘍，通常隨年齡增長而消退。頭發(fā)和牙齒正常，甲營養(yǎng)不良的情況少見，程度較輕。水皰愈合后不留瘢痕和粟丘疹。

3.1.3 Ogna型單純型大皰性表皮松解癥 為常染色體顯性遺傳，僅發(fā)生于挪威和德國。表現(xiàn)為泛發(fā)性的青紫和出血性水皰。

3.1.4 皰疹樣型單純型大皰性表皮松解癥 為常染色體顯性遺傳。臨床表現(xiàn)類似皰疹樣皮炎，出生時(shí)即有全身嚴(yán)重的水皰，呈血性，排列成環(huán)，皮損愈合后有粟丘疹形成。可有口腔黏膜受累、掌跖角化過度和甲營養(yǎng)不良。

3.1.5 斑駁色素型單純型大皰性表皮松解癥 兒童早期出現(xiàn)肢端大皰，季節(jié)性發(fā)作，大皰通常為血性，斑狀色素沉著分布在腋下、肢端或下腹部，表現(xiàn)為2～5 mm大小的色素增加和色素減退斑?？捎邪辄c(diǎn)狀掌跖角化和甲營養(yǎng)不良。

3.1.6 單純型大皰性表皮松解癥伴肌營養(yǎng)不良 與遲發(fā)性神經(jīng)肌肉疾病伴發(fā)，常為常染色體顯性遺傳。

3.2 營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥

3.2.1 顯性遺傳營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥(dominant dystropic epidermolysis bullosa,DDEB) DDEB患者的主要突變類型為錯(cuò)義突變，位于Ⅶ型膠原前α鏈三螺旋結(jié)構(gòu)域內(nèi)，引起甘氨酸堿基置換。嬰兒早期或兒童期發(fā)病，水皰及大皰多位于四肢伸側(cè)，尤其是關(guān)節(jié)部位，特別是跖指關(guān)節(jié)面，尼氏征常為陽性，愈合后形成粟丘疹和萎縮性瘢痕?？衫奂梆つ?，如口腔黏膜和咽喉部，能夠引起吞咽困難和聲音嘶啞。毛發(fā)和牙齒正常。其他改變包括甲增厚、甲營養(yǎng)不良、禿發(fā)、侏儒、爪形手、指骨萎縮和假性并指。晚期可伴發(fā)基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌。

3.2.2 隱性遺傳營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥(recessive dystropic epidermolysis bullos, RDEB) 又稱Hallopeau-Siemens型，臨床特征是先天性泛發(fā)性皮膚和黏膜水皰。手指和腳趾均被瘢痕包裹，繼而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，最終形成棒狀手而致殘。同時(shí)可伴黏膜損害、甲營養(yǎng)不良變、牙齒排列不規(guī)則，毛發(fā)稀疏。嚴(yán)重病例因?yàn)榇竺娣e表皮剝脫、黏膜受累、伴發(fā)心肌病而死亡。少數(shù)RDEB患兒可出現(xiàn)惡性黑素瘤，需要密切監(jiān)護(hù)，定期活檢。嚴(yán)重全身性RDEB患者發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)極高，是該人群死亡的主要因素。

3.3 交界型大皰性表皮松解癥

3.3.1 Herlitiz型交界型大皰性表皮表松解癥 常染色體隱性遺傳。出生時(shí)即有全身泛發(fā)的水皰，廣泛剝脫，嚴(yán)重的口腔受累，伴有特征性的口周和鼻周肥厚性肉芽組織，糜爛持續(xù)多年，可見甲營養(yǎng)不良或甲缺失，牙齒變形常見，喉部和支氣管損害可以導(dǎo)致呼吸窘迫甚至死亡。其他系統(tǒng)損害包括骨骼肌肉變形，胃腸道損害、泌尿生殖器損害。患兒多于2歲內(nèi)死亡。

3.3.2 良性泛發(fā)性萎縮性大皰性表皮松解癥 即非Herlitiz型交界型大皰性表皮表松解癥。大多數(shù)出生時(shí)有癥狀，表現(xiàn)為泛發(fā)水皰和萎縮，有黏膜受累、甲營養(yǎng)不良。特征性的損害為牙齒牙釉質(zhì)的缺陷和萎縮性禿發(fā)?；颊呖梢源婊钪脸赡?。

3.3.3 瘢痕性交界型大皰性表皮松解癥 水皰愈合形成瘢痕導(dǎo)致并指和攣縮，可發(fā)生口腔黏膜病變，并伴前鼻孔狹窄。

3.3.4 進(jìn)行性交界型大皰性表皮松解癥 又稱神經(jīng)營養(yǎng)型大皰性表皮松解癥。兒童或成人期發(fā)病，常有甲營養(yǎng)不良。水皰發(fā)生于手足，逐漸發(fā)展至肘膝部，伴有進(jìn)行性萎縮、指紋消失和舌乳頭消失。還可伴先天性進(jìn)行性感知耳聾。

3.3.5 交界型大皰性表皮松解癥伴幽門閉鎖 常染色體隱性遺傳病。出生時(shí)即出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚黏膜受損和幽門梗阻，多在新生兒期死亡。

4 輔助檢查

包括皮損普通組織病理、皮膚免疫熒光病理、鹽裂實(shí)驗(yàn)等。根據(jù)亞型不同，皮膚組織病理表現(xiàn)為缺乏炎癥細(xì)胞浸潤的表皮內(nèi)或表皮下水皰。直接及間接免疫熒光均為陰性。皮膚鹽裂實(shí)驗(yàn)提示熒光沉積在真皮側(cè)。

5 診斷

遺傳性大皰性表皮松解癥最佳的診斷、分類方法是詳細(xì)詢問患者的個(gè)人和家族史，并通過皮膚組織病理、免疫熒光、透射電鏡及基因檢測來進(jìn)一步核實(shí)。臨床表型較重的患者，可進(jìn)行產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢。

6 鑒別診斷

大皰性表皮松解癥主要與以下疾病進(jìn)行鑒別。

6.1 獲得性大皰性表皮松解癥 本病屬于自身免疫性皮膚病，靶抗原為Ⅶ型膠原，好發(fā)于成年人，表現(xiàn)為摩擦部位的水皰或大皰，但本病沒有家族史，免疫熒光可見基底膜帶IgG沉積。

6.2 大皰性類天皰瘡 好發(fā)于老年人，表現(xiàn)為紅斑基礎(chǔ)上多發(fā)張力性大皰，少見黏膜受累，瘙癢劇烈。組織病理可見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，免疫熒光可見基底膜帶IgG及C3呈帶狀沉積，血清抗BP180抗體(+)。

6.3 卟啉病 遲發(fā)性皮膚卟啉病系肝臟尿卟啉原脫羧酶活性缺陷所致。該病分獲得型和遺傳型，后者常為常染色體顯性遺傳，尿卟啉和其他高羧基化卟啉積聚引起皮膚損害。皮膚可出現(xiàn)水皰、紅斑、瘢痕、多毛、色素沉著或脫失及硬皮癥樣改變。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)尿卟啉明顯增多，糞卟啉、D-氨基-C-酮戊酸也可增高，伴有血清鐵增多及肝功能異常。先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病為常染色體隱性遺傳，由尿卟啉原Ⅲ聚合酶缺乏引起。大部分患者皮膚光敏感從幼兒早期出現(xiàn)，表現(xiàn)為日光暴露部位出現(xiàn)紅斑、水皰、血皰等。皮損反復(fù)，夏重冬輕，最終形成嚴(yán)重的瘢痕導(dǎo)致暴露部位的毀損畸形。

7 治療

治療以防止機(jī)械性損傷和感染為主。系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素?zé)o效?？诜屯庥每垢腥舅幬锟梢灶A(yù)防創(chuàng)面的繼發(fā)感染，潰瘍面可以應(yīng)用水性敷料和人工皮膚加快愈合。食管狹窄需擴(kuò)張食管。后期形成肢體畸形需外科手術(shù)矯正。若繼發(fā)鱗狀細(xì)胞癌，則需行皮膚活檢，明確診斷后及時(shí)手術(shù)切除?；颊哳A(yù)后差異大，取決于遺傳性EB的亞型和患者總體健康狀況，輕型的EB隨年齡增加癥狀改善，重型的EB患者因反復(fù)瘢痕形成出現(xiàn)肢體殘毀、活動(dòng)受限及食道狹窄。極重型的EB患者常在嬰幼兒期死亡。

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