李侗曾，梁連春

手足口病（HFMD）是由一組腸道病毒感染引起的急性傳染病，目前尚缺乏安全有效的抗病毒治療藥物。該病是一種自限性疾病，絕大多數(shù)患兒在1周內(nèi)痊愈，但少數(shù)患兒病情復(fù)雜多變、進(jìn)展迅速，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及神經(jīng)源性肺水腫和肺出血；且危重癥患兒具有較高的病死率和致殘率［1]。HFMD的疾病特點(diǎn)是傳染性強(qiáng)、發(fā)病率高、病死率低［2]，治療難點(diǎn)在于危重癥患兒常病情進(jìn)展迅速，預(yù)后較差。我國(guó)統(tǒng)計(jì)HFMD死亡患兒發(fā)現(xiàn)，患兒從起病到死亡的中位時(shí)間為3.5 d，而從確診HFMD到死亡只有1.5 d［3]，留給醫(yī)生的治療窗口期比較短。因此臨床醫(yī)師如果掌握HFMD危重癥的高危因素，可盡早識(shí)別HFMD危重癥患兒，更早干預(yù)和治療，從而實(shí)現(xiàn)降低該病病死率的目標(biāo)。近年來關(guān)于HFMD危重癥的早期預(yù)警指標(biāo)和診斷指標(biāo)成為研究熱點(diǎn)。本文就HFMD危重癥的預(yù)警評(píng)估方法進(jìn)行綜述，歸納目前最常用的方法，以期為臨床醫(yī)生提供參考依據(jù)。

1 人口學(xué)指標(biāo)

（1）年齡和性別：我國(guó)大陸地區(qū)2008—2012年數(shù)據(jù)顯示，年齡小和男性是HFMD危重癥的高危因素［3]，而我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的分析并未發(fā)現(xiàn)HFMD危重癥患兒有性別差異，但年齡＜2歲是HFMD危重癥的預(yù)警指標(biāo)［4]。王小燕等［5]研究發(fā)現(xiàn)，3歲以下HFMD患兒所占比例在重癥組和危重癥組分別達(dá)75%和90%，而且均以男性為主，重癥組和危重癥組患兒男女比例分別為2.26∶1和9.00∶1。（2）居住地：居住于農(nóng)村地區(qū)是HFMD重癥和HFMD患兒死亡的高危因素［6-7]。（3）既往病史：既往EB病毒暴露［6]、發(fā)育遲緩［4]是HFMD重癥的高危因素。（4）其他指標(biāo)：我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者首次報(bào)道家庭成員洗手后沒有及時(shí)沖洗水龍頭的衛(wèi)生習(xí)慣是HFMD重癥的預(yù)警因素［4]。

2 臨床癥狀指標(biāo)

HFMD危重癥患兒主要由于并發(fā)腦炎，其中最為嚴(yán)重的是腦干腦炎，常很快引起心肺功能衰竭，其主要死亡原因是神經(jīng)源性肺水腫［8]。有前瞻性研究證實(shí)，發(fā)熱溫度≥38.5℃、發(fā)熱時(shí)間≥3 d、嗜睡是HFMD患兒神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的預(yù)警指標(biāo)，當(dāng)存在其中2項(xiàng)及以上指標(biāo)時(shí)，就能預(yù)測(cè)該患兒即將發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［9]。肌肉陣攣是HFMD患兒的常見癥狀，可以作為神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，特別是腦干腦炎的早期預(yù)警指標(biāo)［10]。我國(guó)學(xué)者采用多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡＜3歲、發(fā)熱時(shí)間≥3 d、嘔吐、嗜睡、昏迷、肢體無力、肌肉陣攣、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙〔呼吸快、心率快、血糖升高、高血壓、毛細(xì)血管再灌注時(shí)間（CRT）＞2 s〕是發(fā)生心肺功能衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11]。HFMD重癥患兒如果出現(xiàn)心率增快、末梢循環(huán)不良、肺部啰音的癥狀，則要警惕其發(fā)展為HFMD危重癥［5]。一項(xiàng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，心動(dòng)過速、血壓升高或降低、血糖升高是發(fā)生神經(jīng)源性肺水腫的危險(xiǎn)因素［12]。一項(xiàng)分析我國(guó)2010—2013年中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)文獻(xiàn)的Meta分析顯示，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、年齡≤3歲、體溫≥38.5 ℃及病毒類型為腸道病毒71型（EV71）等是HFMD向HFMD重癥發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素［13]。另一項(xiàng)Meta分析顯示，發(fā)熱時(shí)間＞3 d、體溫＞39 ℃、空腹血糖和外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常及感染EV71是HFMD發(fā)展為HFMD重癥的高危因素［14]。而馮慧芬等［15]在Meta分析中發(fā)現(xiàn)HFMD重癥患兒出現(xiàn)嗜睡、嘔吐、心動(dòng)過速、毛細(xì)血管充盈時(shí)間延長(zhǎng)、血壓升高或降低、呼吸節(jié)律改變以及血糖增高是發(fā)生神經(jīng)源性肺水腫的危險(xiǎn)因素。有學(xué)者對(duì)11個(gè)獨(dú)立研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，發(fā)熱、發(fā)熱時(shí)間＞3 d、嘔吐、肢體顫抖、呼吸困難、與HFMD患兒接觸、臀部皮疹、病理反射、嗜睡、抽搐和感染EV71是HFMD重癥的危險(xiǎn)因素［16]。同樣，韓國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究的多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，嗜睡〔OR=4.67，95%CI（1.37，15.96），P=0.014〕、女性〔OR=3.51，95%CI（1.17，10.50），P=0.025〕和感染腸道病毒A71〔OR=3.55，95%CI（1.09，11.57），P=0.035〕與HFMD患兒發(fā)生嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥顯著相關(guān)［17]。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

3.1 細(xì)胞因子 既往研究發(fā)現(xiàn)，HFMD重癥患兒血清白介素（IL）-2、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子（TNF）-α和干擾素（IFN）-γ等細(xì)胞因子不同程度升高，對(duì)于部分HFMD危重癥患兒給予免疫球蛋白治療，可以降低細(xì)胞因子水平，可能有助于改善患兒預(yù)后［18-19]。

3.2 N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP） 有學(xué)者按照《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)》［20]中的分期方法對(duì)HFMD重癥患兒進(jìn)行分期，比較不同分期HFMD患兒的NT-proBNP、超敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）水平，其中3期（心肺功能衰竭前期）和4期（心肺功能衰竭期）患兒的NT-proBNP、hs-cTnT水平明顯高于2期（神經(jīng)系統(tǒng)受累期）患兒，而且死亡組患兒入院時(shí)和治療3 d時(shí)的NT-proBNP、hs-cTnT水平明顯高于存活組患兒，說明NT-proBNP、hs-cTnT水平升高能夠反映心肺功能受累［21]。在另一項(xiàng)研究中，學(xué)者根據(jù)不同分期結(jié)果分組并比較后發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP水平隨著HFMD病情加重呈升高趨勢(shì)，HFMD第3期組NT-proBNP中位數(shù)為921 pg/ml，而HFMD第2期組僅為55 pg/ml；ROC曲線分析顯示，NT-proBNP水平對(duì)HFMD重癥患兒心力衰竭前期的檢測(cè)閾值是400 pg/ml（靈敏度為94%、特異度為83%），對(duì)HFMD重癥患兒心肺衰竭期的檢測(cè)閾值是1500 pg/ml（靈敏度為92%、特異度為94%）；死亡組患兒血清NT-proBNP水平均＞5000 pg/ml，顯著高于同期存活組患兒；可見NT-proBNP水平可反映HFMD的嚴(yán)重程度，對(duì)于甄別第2期和第3期患兒的靈敏度較高，可以用來預(yù)警HFMD重癥患兒心肺功能受累和心肺功能衰竭［22]。同時(shí)有研究提示血清NT-proBNP水平可以作為判斷HFMD嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)患兒預(yù)后的指標(biāo)［23]。

3.3 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS） 以往研究表明，感染H7N9患兒血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）水平與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)［24]。在此背景下，有學(xué)者測(cè)定了HFMD患兒和健康對(duì)照者血清中Ang Ⅱ、去甲腎上腺素（NA）水平，并采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測(cè)定HFMD模型小鼠感染EV71后3、5、7 d的Ang Ⅱ、NA水平，結(jié)果顯示，HFMD輕癥、重癥患兒血清Ang Ⅱ、NA水平顯著高于健康對(duì)照者，且HFMD重癥患兒血清Ang Ⅱ、NA水平顯著高于HFMD輕癥患兒，在HFMD進(jìn)展過程中，Ang Ⅱ、NA水平逐漸升高；此外，HFMD模型小鼠的腦、骨骼肌和肺等靶器官中Ang Ⅱ、NA水平隨著疾病的進(jìn)展而增加；因此RAS的激活與HFMD重癥的發(fā)病有關(guān)［25]。

4 病原學(xué)指標(biāo)

大量研究證明感染EV71導(dǎo)致的HFMD更容易發(fā)展為HFMD重癥和HFMD危重癥［6]，一項(xiàng)對(duì)2009—2014年HFMD重癥和HFMD危重癥患兒的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在HFMD重癥和HFMD危重癥患兒中以感染EV71為病因的分別占65.75%和88.78%［26]。而我國(guó)2008—2012年的HFMD死亡患兒中，90%以上是由感染EV71引起的［3]。但有學(xué)者分析了青島市HFMD患兒柯薩奇病毒B5（CV-B5）分離株的基因特征及臨床特征，結(jié)果顯示，HFMD與感染CV-B5有關(guān)，可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)受累，其主要并發(fā)癥為病毒性腦炎，與HFMD重癥相關(guān)的CV-B5菌株具有較高的核苷酸同源性，并具有一定的區(qū)域聚集性［27]。

5 危重癥HFMD評(píng)分表

隨著對(duì)HFMD重視程度的提高，HFMD危重癥發(fā)生率及病死率均明顯下降，越來越多的HFMD患兒不需要住院治療，只要在門診完成評(píng)估就可以居家隔離觀察了，因此如何制定客觀而且簡(jiǎn)便、易行的評(píng)分系統(tǒng)是研究者追求的目標(biāo)，最好是門診醫(yī)生不借助復(fù)雜的輔助檢查就能完成評(píng)估，甚至可以告知患兒家長(zhǎng)在家隔離觀察就可以客觀評(píng)估患兒病情。我國(guó)現(xiàn)行的HFMD診療指南為《手足口病診療指南（2010年版）節(jié)選》［28]和《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)》［20]以及《手足口病診療指南（2018年版）》［1]，其均對(duì)HFMD重癥早期識(shí)別進(jìn)行描述，但主要缺點(diǎn)是缺乏精準(zhǔn)量化標(biāo)準(zhǔn)，臨床診療受個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和主觀影響較大。為了更加客觀地判斷HFMD患兒的病情嚴(yán)重程度，需要探討更加客觀的評(píng)分系統(tǒng)。

5.1 小兒危重病例評(píng)分表（PCIS） 有研究者以兒童病情嚴(yán)重程度評(píng)估體系即PCIS評(píng)估HFMD重癥患兒預(yù)后及病情嚴(yán)重程度，結(jié)果顯示，依據(jù)PCIS評(píng)估發(fā)現(xiàn)的HFMD危重癥患兒僅有26名（6.1%），遠(yuǎn)少于實(shí)際發(fā)生肺水腫的患兒（62名，14.6%），提示PCIS不能識(shí)別多數(shù)發(fā)生肺水腫的HFMD危重癥患兒，其對(duì)HFMD重癥并發(fā)癥及患兒預(yù)后有一定預(yù)測(cè)作用，但不能充分反映HFMD重癥的嚴(yán)重程度［29]。PCIS關(guān)注的10項(xiàng)生理參數(shù)包括心率、收縮壓、呼吸、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、pH值、鈉離子、鉀離子、肌酐或尿素氮、血紅蛋白、胃腸系統(tǒng)，根據(jù)HFMD相關(guān)研究可知，HFMD重癥患兒的PaO2、酸堿平衡紊亂以及電解質(zhì)水平、腎功能、血紅蛋白和胃腸系統(tǒng)等變化并不明顯［30]，因此筆者指出，很有必要建立適合我國(guó)國(guó)情的、符合基層醫(yī)療單位現(xiàn)有條件的，且快速、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、有效的HFMD危重癥早期識(shí)別評(píng)分新體系。

5.2 兒童早期預(yù)警評(píng)分系統(tǒng)（PEWS） PEWS是常用的較為簡(jiǎn)單、易操作的評(píng)分系統(tǒng)，評(píng)估觀察組患兒的病情嚴(yán)重程度，其由意識(shí)（嗜睡、激惹、昏睡或昏迷等）、心血管系統(tǒng)（膚色、心率、毛細(xì)血管充盈時(shí)間）和呼吸系統(tǒng)（呼吸頻率、吸氧濃度等）3個(gè)評(píng)估維度組成，符合其中1個(gè)評(píng)估項(xiàng)目即可分別賦值0～3分，3個(gè)評(píng)估維度的得分之和為該患兒的PEWS評(píng)分，PEWS評(píng)分越高表明病情越嚴(yán)重。我國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，PEWS評(píng)分評(píng)估HFMD危重癥的靈敏度為80%，特異度為100%，均顯著高于PCIS評(píng)分［31]。HFMD危重癥患兒主要是在神經(jīng)系統(tǒng)損害基礎(chǔ)上繼發(fā)心肺功能障礙，因此PEWS評(píng)分更符合HFMD危重癥患兒的臨床特點(diǎn)。

5.3 HFMD重癥程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 有研究者參照兒童死亡指數(shù)（PIM）和重癥發(fā)熱兒童識(shí)別標(biāo)準(zhǔn)重新制定了HFMD重癥程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，包括心血管系統(tǒng)（心率、皮膚顏色）、呼吸系統(tǒng)（呼吸急促、胸部X線片顯示肺部有浸潤(rùn)）、神經(jīng)系統(tǒng)（抽搐、意識(shí)狀況、四肢活動(dòng)、跟腱反射、瞳孔反射）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及體溫11項(xiàng)癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，并對(duì)每項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行權(quán)重調(diào)整，總分越高，說明病情越嚴(yán)重；其將氣管插管和機(jī)械通氣患兒以及死亡患兒視為確定的HFMD危重癥患兒，HFMD重癥程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)鑒別HFMD危重癥患兒與其他HFMD患兒的受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積為0.95，其鑒別HFMD重癥患兒與HFMD輕癥患兒的ROC曲線下面積為0.90；提示HFMD重癥程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)能夠量化評(píng)定HFMD的嚴(yán)重程度，客觀評(píng)價(jià)患兒發(fā)生死亡或嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)及時(shí)識(shí)別HFMD重癥，科學(xué)、合理利用醫(yī)療資源具有重要意義［32]。

5.4 小兒HFMD快速評(píng)分表 近年來關(guān)于HFMD重癥預(yù)警指標(biāo)及評(píng)分系統(tǒng)的研究比較多，指標(biāo)篩選更趨于客觀、準(zhǔn)確和簡(jiǎn)便易行，有研究者以PCIS評(píng)分及改良Glasgow昏迷評(píng)分等為基礎(chǔ)，結(jié)合HFMD患兒特點(diǎn)，研制出包括體溫、呼吸、心率、收縮壓、意識(shí)、肢體運(yùn)動(dòng)、末端循環(huán)、瞳孔、驚厥發(fā)作次數(shù)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)10項(xiàng)內(nèi)容的小兒HFMD快速評(píng)分表，其評(píng)估HFMD患兒病情嚴(yán)重程度的ROC曲線下面積為0.96（P＜0.01）；但是該研究中有2例患兒經(jīng)該評(píng)分表排除HFMD重癥，返回家后病情突然加重再次入院，經(jīng)搶救無效死亡［33]，提示不能忽視HFMD危重癥患兒病情變化迅速這一關(guān)鍵問題，即使初次評(píng)估認(rèn)為不符合HFMD重癥，也要告知患兒家長(zhǎng)相關(guān)注意事項(xiàng)，一旦病情變化需要立刻就診，而且應(yīng)該在發(fā)病前3～4 d每天采用小兒HFMD快速評(píng)分表進(jìn)行評(píng)估。

5.5 Brighton早期預(yù)警評(píng)分 Brighton早期預(yù)警評(píng)分根據(jù)患兒的行為意識(shí)、心血管狀態(tài)和呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)3個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分，每個(gè)項(xiàng)目分為0～3分，分值越高說明病情越嚴(yán)重［34]?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，Brighton早期預(yù)警評(píng)分的ROC曲線下面積為0.838，當(dāng)臨界值為1.5分時(shí)約登指數(shù)最高，為0.532，其識(shí)別HFMD重癥的靈敏度為63.4%，特異度為89.8%；Brighton早期預(yù)警評(píng)分的優(yōu)點(diǎn)是需要評(píng)估的內(nèi)容均為臨床觀察項(xiàng)目，不需要涉及化驗(yàn)和輔助檢查指標(biāo)，評(píng)估所需時(shí)間短，特異度較高，但是靈敏度偏低，容易漏診HFMD重癥患兒［35]。說明簡(jiǎn)化的評(píng)分系統(tǒng)必然帶來靈敏度過低的問題。

5.6 其他 有學(xué)者通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，頻繁驚顫情況、末梢循環(huán)不良情況、心率增快情況、頻繁雙吸氣或長(zhǎng)嘆氣情況、持續(xù)高熱時(shí)間、空腹血糖、腦組織星形膠質(zhì)原性蛋白（S100）、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、NT-proBNP是HFMD重癥進(jìn)展為HFMD危重癥的影響因素；其將這9個(gè)指標(biāo)制定成評(píng)分系統(tǒng)，總分為23分，分?jǐn)?shù)越高，提示病情越重；對(duì)該評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)HFMD重癥進(jìn)展為HFMD危重癥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行ROC曲線分析，ROC曲線下面積為0.851〔95%CI（0.788，0.936）〕，根據(jù)最高特異度下約登指數(shù)最大的原則選取最佳截?cái)帱c(diǎn)，最佳截?cái)帱c(diǎn)為13分，對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為85.71% 和 85.11%［36]。

6 相關(guān)指南推薦疾病分期

我國(guó)《手足口病診療指南（2018年版）》［1]對(duì)于HFMD患兒劃分不再按照普通患兒、重癥患兒、危重癥患兒來劃分，而是參考《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)》［20]將HFMD患兒分為1～5期，即出疹期、神經(jīng)系統(tǒng)受累期、心肺功能衰竭前期、心肺功能衰竭期、恢復(fù)期。該分期方法把不同嚴(yán)重程度的HFMD患兒看作一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展過程，提醒醫(yī)務(wù)人員HFMD的病程并非是一成不變的，臨床可由普通患兒快速進(jìn)展為重癥患兒和危重癥患兒，少部分患兒會(huì)從第1期進(jìn)展到第2、3期，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和心肺受累表現(xiàn)，臨床醫(yī)師應(yīng)及時(shí)識(shí)別有第2、3期表現(xiàn)的患兒，并及時(shí)干預(yù)，一方面要盡量避免患兒進(jìn)展至第4期，另一方面要為第4期的氣管插管機(jī)械通氣做準(zhǔn)備。這有利于臨床醫(yī)師和患兒家屬更好地理解兒童HFMD的疾病進(jìn)展過程，也有利于觀察患兒的病情變化。

7 小結(jié)及展望

綜上所述，鑒于HFMD重癥進(jìn)展迅速、病死率高的特點(diǎn)，眾多學(xué)者對(duì)HFMD危重癥預(yù)警評(píng)估方法進(jìn)行了探索，評(píng)估方法各異，單一預(yù)警指標(biāo)的預(yù)測(cè)靈敏度和特異度較差，而評(píng)估效能相對(duì)較高的評(píng)分系統(tǒng)大多繁冗復(fù)雜，收集到評(píng)分系統(tǒng)所含指標(biāo)需要完善相關(guān)系列檢查，距離診斷HFMD危重癥有一定的時(shí)間窗，難以及時(shí)預(yù)警。因此為了探索出適用于一線醫(yī)師、護(hù)理人員甚至患兒家長(zhǎng)能實(shí)施的高效能評(píng)分系統(tǒng)，還需要進(jìn)行更多的多中心、大樣本的前瞻性研究。