翟倩 ，張國富 ，劉敏 ，王晶晶

本研究價值：

妊娠期用藥對于母體健康和胎兒生長發(fā)育的影響備受關(guān)注。然而妊娠期用藥受倫理學(xué)等多方面因素的限制，難以進行科學(xué)的深入研究。目前國內(nèi)有關(guān)妊娠期精神藥物應(yīng)用的指南和文獻較少。本文參考國外近期研究及文獻，對于妊娠期抗精神病藥物的應(yīng)用進行總結(jié)。

妊娠期重癥精神障礙（如精神分裂癥和雙相情感障礙等）的治療是精神病學(xué)中一個具有挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域。在治療方案的決策過程中，需要同時考慮藥物對母親和胎兒的影響。此外，精神障礙在圍生期的復(fù)發(fā)風(fēng)險很高［1-2]，未經(jīng)治療的精神癥狀會給孕婦和胎兒帶來很多風(fēng)險，如早產(chǎn)、生長受限和認(rèn)知發(fā)育的影響等，這些風(fēng)險甚至高于抗精神病藥物可能帶來的不良反應(yīng)，這意味著許多婦女擔(dān)心用藥風(fēng)險而停止治療不是一個明智的選擇［3-7]?？傊袐D的精神癥狀和妊娠期生理和代謝變化，加上不可避免的胎兒藥物暴露，使得妊娠期的藥物選擇變得更加復(fù)雜。

精神障礙的患病率與日俱增，其中，精神分裂癥、情感障礙是最常應(yīng)用到抗精神病藥物的慢性精神疾患，其高發(fā)年齡又與女性最佳生育年齡相重合［8]，這就使得妊娠期抗精神病藥物應(yīng)用的安全性成為臨床上越來越迫切需要解決的問題。然而，目前關(guān)于抗精神病藥物妊娠期應(yīng)用安全性的研究結(jié)果不一，其潛在風(fēng)險尚存在爭議［9]。造成這種情況的原因可能是研究方法的局限性和醫(yī)學(xué)倫理問題。目前，對于妊娠期抗精神病藥物安全性的研究，研究樣本量小、信息不全等因素均會對研究結(jié)果造成干擾，且現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)大多來源于觀察研究以及病歷資料，要想得到可靠的結(jié)論還需進一步進行大樣本的隨機對照研究，結(jié)合研究方法進行數(shù)據(jù)分析，以增加信息的全面性和結(jié)果的可靠性［10-13]。因此，妊娠期服用抗精神病藥物對孕婦及胎兒仍存在著安全隱患，雖然研究表明在一定的用藥范圍內(nèi)可以保證新生兒的安全，但藥物潛在的毒性可能尚未被完全發(fā)現(xiàn)，對新生兒遠(yuǎn)期的生長狀況也未全面分析。

總之，有關(guān)妊娠期用藥的醫(yī)療決策往往是復(fù)雜的、難以完全規(guī)避風(fēng)險的。目前沒有證據(jù)顯示胎兒接觸抗精神病藥物是完全沒有風(fēng)險的，同樣，妊娠期任何藥物的應(yīng)用均無法排除風(fēng)險性［12-13]。本文從妊娠期抗精神病藥物的使用中總結(jié)現(xiàn)有的研究成果，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定妊娠期精神障礙的用藥治療方案。

1 妊娠期母體的生理變化

妊娠期母體心血管、血液、消化、泌尿系統(tǒng)等會發(fā)生很大變化，對藥動學(xué)造成影響。其中一部分變化會導(dǎo)致血藥濃度增加，如妊娠期由于孕激素濃度升高，胃腸道蠕動減慢，胃排空速度減慢30%～50%，因而藥物吸收慢，通過小腸時間也有所延長，部分藥物可能再被吸收。妊娠期肝臟對藥物的轉(zhuǎn)化功能下降，加之藥物從肝臟廓清減慢，容易造成藥物蓄積。另一部分變化會導(dǎo)致藥物血藥濃度降低，如妊娠期母體血容量增加35%，其中血漿容積約增加50%，藥物分布容積隨之增加，血藥濃度相對降低。此外妊娠早期，腎血流量增加，使腎小球濾過率增加50%，加速藥物排出速度。因此，妊娠期抗精神病藥物的應(yīng)用應(yīng)注意檢測血藥濃度，避免血藥濃度過高或過低［14]。

2 藥物進入胎兒體內(nèi)的途徑及在胎兒體內(nèi)的分布

“海豹畸形嬰兒”的出生使人們逐漸認(rèn)識到藥物是可以通過胎盤影響胎兒生長發(fā)育的［15]。藥物主要通過胎盤轉(zhuǎn)運由母體進入到胎兒體內(nèi)（藥物自母體子宮動脈輸送至絨毛間隙再轉(zhuǎn)運至臍靜脈達胎兒體內(nèi)），部分藥物還可以通過羊膜轉(zhuǎn)運進入羊水，經(jīng)皮膚或吞咽的方式進入胎兒體內(nèi)［16]。藥物在胎兒體內(nèi)的分布與血流分布一致。具有以下特點：（1）胎兒的血液循環(huán)由臍靜脈進入胎體后有60%～80%的新鮮血液進入肝臟，胎兒肝臟血流較多，藥物在肝臟分布較高，其余通過靜脈導(dǎo)管進入下腔靜脈，然后進入右心房，最終由主動脈進入腦部，胎兒血-腦脊液屏障發(fā)育不完善，藥物易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；（2）胎兒血漿清蛋白與藥物結(jié)合能力較低，因此血液循環(huán)中游離型藥物較多，易擴散到各個組織器官。（3）妊娠中期，胎兒有1/3～2/3臍靜脈血可繞過肝臟經(jīng)靜脈導(dǎo)管分流，未經(jīng)肝臟處理直接到達心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物增加［16]。（4）胎兒腎臟和膽管的排泄功能均很弱，且排至羊膜腔的藥物再次被胎兒吞咽，形成藥物在胎兒體內(nèi)的再次循環(huán)，容易導(dǎo)致藥物蓄積，甚至引起中毒反應(yīng)［16]。

3 抗精神病藥物安全性分級

許多國家和地區(qū)根據(jù)藥物對胎兒危害的大小將藥物進行了安全性分級。最權(quán)威的是美國食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA）對妊娠期用藥的分級，A級：對照研究未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)；B級：尚無證據(jù)證明對人類有不良反應(yīng)；C級：不能排除存在不良反應(yīng)；D級：已有證據(jù)證明有不良影響；X級：妊娠期禁用。目前臨床上常用的抗精神病藥物除氯氮平為B級外，其余均為C級，因此，在妊娠期應(yīng)用抗精神病藥物時，必須權(quán)衡利弊、謹(jǐn)慎選擇［16-17]。

然而，藥物在妊娠期的安全分級仍有爭議。FDA在2015年對這一分類進行了徹底的修改，但修改后的分類對治療醫(yī)師的指導(dǎo)價值仍有待觀察［18]。歐洲藥品監(jiān)督管理局（EMA）的指導(dǎo)方針規(guī)定，如果至少有1000名初生嬰兒暴露在母體藥物中，沒有先天性畸形過度風(fēng)險的跡象［11]，則在產(chǎn)品特性摘要中允許做安全說明。然而，對于妊娠期接觸藥物導(dǎo)致的其他影響，如流產(chǎn)和死胎、早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量、童年神經(jīng)發(fā)育的影響，并無相關(guān)準(zhǔn)則和說明［19]。

4 抗精神病藥物妊娠期安全性研究

在治療精神分裂癥、雙相情感障礙和其他精神障礙時，藥物的選擇仍然是一個臨床挑戰(zhàn)，也是臨床醫(yī)生和科研人員爭論的問題［20-23]，妊娠期的抗精神病藥物的應(yīng)用更是如此，要同時考慮療效以及對于孕婦和胎兒的安全性。妊娠前3個月應(yīng)用抗精神病藥物的主要風(fēng)險與畸形有關(guān)，而妊娠晚期的風(fēng)險主要是因戒斷或藥物毒性而引起的新生兒并發(fā)癥。為降低后者的發(fā)生率，應(yīng)考慮在分娩前幾天停止用藥和告知孕婦不要母乳喂養(yǎng)孩子。然而，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)和準(zhǔn)則并沒有為妊娠期各階段抗精神病藥物的治療提供明確的指導(dǎo)［24]。2015年的兩項Meta分析表明，所有抗精神病藥物（7項研究中的3346例暴露兒童）和第二代抗精神病藥物（SGAs）（12項研究中的1782例暴露兒童）所致的主要先天性畸形的總體風(fēng)險分別增加了大約 2 倍［7，25]。

在過去的10～15年間，SGAs以其不良反應(yīng)少且輕微的優(yōu)勢，在很大程度上取代了第一代抗精神病藥物（FGAs），成為治療精神障礙的一線用藥。既往研究顯示，SGAs對胎兒的致畸、致死率均小于FGAs［26]。最近的一項研究記錄了2001—2010年孕婦使用抗精神病藥物的情況，發(fā)現(xiàn)在妊娠期使用SGAs的人數(shù)增加了3倍，從0.4%到1.3%，喹硫平和阿立哌唑是最常用的藥物。而FGAs的處方量保持在0.1%左右［27]。然而，關(guān)于妊娠期使用SGAs的數(shù)據(jù)尚不足以保證其對于孕婦及胎兒的安全性［28-29]。一項大樣本量的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠期的前3個月服用非典型抗精神病藥物有導(dǎo)致房間隔缺損和室間隔缺損，以及胎兒出生后患病率的風(fēng)險增加〔主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?.3%），例如神經(jīng)過敏、嗜睡、癲癇發(fā)作〕［30]。目前，利培酮、奧氮平和喹硫平等較老的SGAs均有一些研究證明其妊娠期應(yīng)用的風(fēng)險和益處，因此，其往往是妊娠期婦女常用的抗精神病藥物。然而，在圍生期使用時，每種藥物均有其局限性。例如，奧氮平和喹硫平可能導(dǎo)致妊娠期糖尿?。℅DM）、體質(zhì)量增加，以及過度鎮(zhèn)靜引起的產(chǎn)后嬰兒護理困難［31-32]。利培酮也被報道在妊娠初期使用會導(dǎo)致胎兒心臟畸形等輕微畸形的風(fēng)險增加［28]。但是，目前的研究結(jié)果缺乏一致性。也有研究發(fā)現(xiàn)胎兒期暴露于SGAs與未暴露的新生兒相比，致畸率并無顯著差異［6，25，29]。

受倫理學(xué)等因素的限制，目前妊娠期抗精神病藥物安全性的研究大多局限于觀察研究及個案報告，此類研究的性質(zhì)本身就包含大量的異質(zhì)性要素，涉及研究群體和參照群體的選擇、接觸的藥物種類及劑量和個體因素差異，以及研究結(jié)果的分析方法等［28，33-35]。此外，目前有關(guān)抗精神病藥物妊娠期安全性研究的結(jié)果缺乏一致性。因此，有關(guān)妊娠期用藥的安全性問題尚存爭議，在臨床應(yīng)用中還應(yīng)權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎使用。

4.1 FGAs 目前FGAs已被SGAs取代，很少作為臨床抗精神病治療的首選藥物，并且由于其嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)及過度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)，更少被應(yīng)用于孕婦，有關(guān)其妊娠期安全性的研究更為有限。因此，很可能造成現(xiàn)有觀察研究結(jié)果上的偏差。以下對目前臨床上應(yīng)用較多的FGAs妊娠期安全性研究進行闡述。

4.1.1 氯丙嗪 氯丙嗪是臨床使用率較高的FGAs。一項2012年對全國部分地區(qū)抗精神病藥物使用現(xiàn)狀的調(diào)查分析顯示，氯丙嗪的使用率為9.7%［36]。氯丙嗪在20世紀(jì)60年代廣泛應(yīng)用于產(chǎn)科孕吐及精神疾病的治療。關(guān)于其妊娠期用藥安全性研究較少，在一項對264例在妊娠前3個月接受低劑量氯丙嗪治療的孕婦進行的隊列研究中，沒有發(fā)現(xiàn)新生兒畸形的發(fā)生率有任何增加［37]。但在精神疾病治療中使用高劑量的氯丙嗪（150～250 mg/d）會導(dǎo)致新生兒戒斷癥狀，甚至在出生后幾周內(nèi)也能觀察到錐體外系異常癥狀［38]。

4.1.2 氟哌啶醇 氟哌啶醇是目前精神科常用的抗精神病藥物，尤其是針劑對于患者急性期精神癥狀的控制效果好。最近的一項關(guān)于氟哌啶醇和五氟利多的妊娠期應(yīng)用的安全性評估顯示，在215例妊娠期用藥的精神障礙的孕婦與未用藥的對照組之間，新生兒的主要畸形率并無差異［39]。

4.1.3 奮乃靜 一項研究顯示，63例在妊娠前3個月使用過奮乃靜的孕婦，以及166例在妊娠其他階段應(yīng)用過奮乃靜的孕婦，與正常人群相比，未發(fā)現(xiàn)其在圍生期死亡率、低出生體質(zhì)量或4歲時的智力得分方面有統(tǒng)計學(xué)差異［40]。

4.2 SGAs

4.2.1 氨磺必利 柏林畸胎學(xué)信息中心數(shù)據(jù)顯示，13例胎兒期暴露于氨磺必利的活產(chǎn)嬰兒未出現(xiàn)先天畸形［30]。在流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒毒性以及長期的神經(jīng)生物學(xué)影響方面，尚無相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

4.2.2 阿立哌唑 有關(guān)阿立哌唑妊娠期安全性的報道很多。近期一篇系統(tǒng)綜述分析了1995—2017年，在各大數(shù)據(jù)庫和參考資料中檢索的549篇相關(guān)文獻，作者參考了美國和歐洲醫(yī)藥機構(gòu)提供的阿立哌唑的相關(guān)信息，并對選定的文獻進行了交叉核對，僅220篇摘要和122篇全文被評估為合格，其中只有93篇文獻質(zhì)量較高，其中沒有發(fā)現(xiàn)隨機安慰劑對照試驗，相對較多的是前瞻性研究、大型數(shù)據(jù)庫研究，以及幾個案例報告。最終綜合分析認(rèn)為妊娠期使用阿立哌唑的安全性尚缺乏確切證據(jù)，但最新的研究數(shù)據(jù)相對可靠，其認(rèn)為在多數(shù)情況下，阿立哌唑?qū)τ谌焉锲陔p相情感障礙或精神分裂癥患者的潛在益處大于潛在風(fēng)險［41]。

致畸性：綜合阿立哌唑妊娠期安全性研究數(shù)據(jù)，1932例妊娠期前3個月使用過阿立哌唑治療的母親，共有81例出現(xiàn)了胎兒畸形［28，30，35，42-45]。僅使用可識別的藥物特異性畸形的數(shù)據(jù)，1860例胎兒期暴露于阿立哌唑的活產(chǎn)嬰兒中，81例出現(xiàn)先天畸形，粗算致畸率為4.4%，在常見畸形的背景頻率范圍之內(nèi)［46-48]。這些數(shù)據(jù)大部分來自最近一項大型的美國藥物流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)。其中，從法國藥警中心收集的數(shù)據(jù)顯示，有86例孕婦（56例妊娠前3個月）接受阿立哌唑治療，與接觸非致畸藥物的孕婦進行病例對照研究，顯示阿立哌唑存在致畸風(fēng)險〔OR=2.30，95%CI（0.32，16.7）〕［35]。來自柏林畸形學(xué)信息中心的報告顯示，在44例胎兒期暴露于阿立哌唑的活產(chǎn)嬰兒中，有3例出現(xiàn)先天畸形［30]。此外，還有研究顯示，在188例胎兒期暴露于阿立哌唑的活產(chǎn)嬰兒中，15例出現(xiàn)畸形。這項研究結(jié)果由于數(shù)據(jù)的不完整而受到很大影響，研究共納入了713例妊娠期使用阿立哌唑的孕婦，但大多數(shù)由于各種原因?qū)е率гL［49]。多倫多的研究顯示，2例胎兒期暴露于阿立哌唑的活產(chǎn)嬰兒并未出現(xiàn)畸形［44]。

流產(chǎn)及死胎：法國藥警中心的數(shù)據(jù)顯示，妊娠期接受阿立哌唑治療的孕婦有增加流產(chǎn)的風(fēng)險〔OR=1.66，95%CI（0.63，4.38）〕［35]。還有研究顯示，在265例妊娠期使用阿立哌唑的孕婦中，42例流產(chǎn)，4例死胎［49]。丹麥的一項藥物流行病學(xué)研究，對于45例暴露于阿立哌唑的孕婦進行觀察，發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險增加〔RR=2.45，95%CI（1.62，3.71）〕。另一項研究發(fā)現(xiàn)，在使用包括阿立哌唑在內(nèi)的抗精神病藥物治療的1474例孕婦中，死胎的風(fēng)險增加〔RR=2.27，95%CI（1.45，3.55）〕［50]。以上結(jié)果均提示阿立哌唑存在增加流產(chǎn)及死胎的風(fēng)險。

早產(chǎn)及胎兒生長發(fā)育：在一項觀察性研究中，有2名胎兒期暴露于阿立哌唑的活產(chǎn)嬰兒，未出現(xiàn)早產(chǎn)現(xiàn)象，且出生時體質(zhì)量正常［45]。然而，根據(jù)法國藥警中心的數(shù)據(jù)，妊娠期使用阿立哌唑會增加早產(chǎn)〔OR=2.57，95%CI（1.06，7.16）〕和胎兒生長遲緩〔OR=2.97，95%CI（1.23，7.16）〕的風(fēng)險［35]。此外，近期的一項研究結(jié)果顯示，妊娠期使用阿立哌唑治療的孕婦妊娠期略短，妊娠高血壓的發(fā)生率較高，且嬰兒的出生體質(zhì)量較低［51]，這項研究統(tǒng)計了26例妊娠期使用阿立哌唑治療的患有嚴(yán)重精神障礙的孕婦，其中只有不到一半的樣本在妊娠期持續(xù)用藥。該研究與BELLET等［35]的研究結(jié)果相一致。

4.2.3 氯氮平 氯氮平是20世紀(jì)60年代末被開發(fā)成功的第一個非典型抗精神病藥物，其對難治性精神分裂癥具有顯著功效，在國內(nèi)精神分裂癥患者中廣泛應(yīng)用。關(guān)于氯氮平妊娠期安全性的數(shù)據(jù)非常有限，且現(xiàn)有研究缺乏一致性。但根據(jù)氯氮平自身的藥理特性以及現(xiàn)有證據(jù)顯示，氯氮平會增加GDM、粒細(xì)胞缺乏和新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險。這些因素導(dǎo)致一部分人認(rèn)為氯氮平不應(yīng)在妊娠期使用，妊娠期應(yīng)用時必須權(quán)衡藥物風(fēng)險與妊娠期未治療或治療不理想的精神障礙的潛在危害［21，52]。

致畸性：氯氮平妊娠期安全性研究數(shù)據(jù)顯示，307例妊娠期前3個月使用過氯氮平治療的母親，有20例出現(xiàn)了胎兒畸形［30，42-43，53-57]。僅使用可識別的藥物特異性畸形的數(shù)據(jù)，264例胎兒期暴露于氯氮平的活產(chǎn)嬰兒中，12例出現(xiàn)先天畸形，粗算致畸率為4.5%，在常見畸形的背景頻率范圍之內(nèi)［46-48]。其中，一份來自Sandoz制藥公司的數(shù)據(jù)庫的資料顯示，在61例母親妊娠期接觸氯氮平治療的活產(chǎn)兒童（包括13例選擇終止妊娠）中，發(fā)現(xiàn)了5例畸形，但由于缺乏詳細(xì)資料，無法進行方法學(xué)評估［56]。BAZIRE［57]分析諾華公司內(nèi)部藥物數(shù)據(jù)庫中84例妊娠期使用氯氮平治療的病例，在51例活產(chǎn)嬰兒中有8例先天畸形，還有1例因畸形而導(dǎo)致選擇性流產(chǎn)。HABERMANN等［30]報告了59例妊娠初期暴露于氯氮平的孕婦，有4例胎兒畸形。瑞典出生登記處報告了32例妊娠期使用過氯氮平的孕婦，1例胎兒出現(xiàn)先天畸形［42]。以上研究顯示氯氮平存在致畸風(fēng)險，但其相關(guān)性尚需有統(tǒng)一入組標(biāo)準(zhǔn)的大樣本研究進一步論證。

流產(chǎn)及死胎：關(guān)于氯氮平妊娠期安全性的3項研究中，共225例妊娠期使用過氯氮平治療的母親流產(chǎn)率為8%～12%［30，56-57]。HABERMANN 等［30]的妊娠期抗精神病藥物安全性的研究中，未發(fā)現(xiàn)接觸氯氮平的孕婦死胎率增加。

早產(chǎn)及胎兒生長發(fā)育：在一項瑞典的注冊研究中，在187例胎兒期暴露在氯氮平或奧氮平下的新生兒中，沒有發(fā)現(xiàn)出生體質(zhì)量或妊娠時間的異常［58]。然而，另一項研究顯示，在胎兒期暴露于奧氮平或氯氮平的16例活產(chǎn)新生兒中，出生體質(zhì)量比暴露于FGAs的對照組高出約350 g［59]。神經(jīng)行為方面，有研究顯示，妊娠期暴露于氯氮平的嬰兒的Bayley-Ⅲ適應(yīng)性行為分量表得分在第2個月和第6個月時低于暴露于其他非典型抗精神病藥物的嬰兒，但隨訪至第12個月時差異無統(tǒng)計學(xué)意義［60]，其他研究也得出類似結(jié)論［61]。

4.2.4 奧氮平 致畸性：奧氮平是目前臨床常用的抗精神病藥物之一。但其妊娠期安全性尚有待考證。美國的一項大型調(diào)查了近1400例胎兒期暴露于奧氮平的活產(chǎn)嬰兒，結(jié)果顯示奧氮平存在致畸風(fēng)險〔RR=1.09，95%CI（0.85，1.41）〕［28]。BRUNNER等［62]分析了一家制藥廠的未來藥物警戒數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在610例胎兒期暴露于奧氮平的新生兒中27例存在先天畸形。來自柏林畸胎學(xué)信息中心的報告顯示，在125例胎兒期暴露于奧氮平的活產(chǎn)嬰兒中有6例先天畸形［30]。綜合3個致畸信息中心的數(shù)據(jù)，在23例胎兒期暴露于奧氮平的活產(chǎn)嬰兒中發(fā)現(xiàn)了1例先天畸形［44]。澳大利亞的數(shù)據(jù)庫在24例胎兒期暴露于奧氮平的活產(chǎn)嬰兒中發(fā)現(xiàn)1例畸形［54]。而在加拿大的一項藥物流行病學(xué)研究中，166例胎兒期暴露于奧氮平的新生兒中未發(fā)現(xiàn)先天畸形［63]。來自美國禮來公司全球安全性數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，奧氮平的致畸率與一般人群無統(tǒng)計學(xué)差異［62]。這些研究結(jié)果并不一致，考慮與母體的差異、共患疾病、用藥劑量及評估方法等因素相關(guān)。

流產(chǎn)和死胎：丹麥的一項藥物流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在223例暴露于奧氮平的妊娠女性中，流產(chǎn)的風(fēng)險增加〔RR=1.10，95%CI（0.83，1.46）〕，在胎兒期暴露于包括奧氮平在內(nèi)的抗精神病藥物的1474例胎兒中，死胎比例增加〔RR=2.27，95%CI（1.45，3.55）〕［64]。BRUNNER 等［62]分析了一家制藥廠的未來藥物警戒數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)610例妊娠期應(yīng)用奧氮平治療的孕婦流產(chǎn)比例達到9%，出現(xiàn)5例死胎。

早產(chǎn)及胎兒生長發(fā)育：印度的一項觀察研究中，與12例未用藥孕婦的新生兒出生體質(zhì)量相比，24例妊娠暴露于奧氮平的孕婦（其中12例為奧氮平單藥治療），新生兒出生體質(zhì)量增加了約400 g。這項研究失訪率高（納入70例，最終僅得到7例數(shù)據(jù)），而且缺乏產(chǎn)婦體質(zhì)指數(shù)的數(shù)據(jù)［65]。另一項研究也證實，在胎兒期暴露于奧氮平或氯氮平的16名活產(chǎn)新生兒中，出生體質(zhì)量比暴露于FGAs的對照組高出約350 g［59]。但國內(nèi)的一項大樣本量的分析研究結(jié)果顯示，妊娠期奧氮平的使用與胎兒低體質(zhì)量無相關(guān)性［9]。此外，BRUNER等［62]的研究顯示，妊娠期暴露于奧氮平對妊娠并發(fā)癥（早產(chǎn)、低體質(zhì)量、自然流產(chǎn)、死胎等）的影響相比一般人群差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其中未出現(xiàn)妊娠不良結(jié)局的孕婦中47.1%堅持整個妊娠期服藥，堅持整個妊娠期服藥的孕婦出現(xiàn)妊娠不良結(jié)局的僅有20.9%。

4.2.5 喹硫平 致畸性：喹硫平是一種臨床常用的抗精神病藥物，其適應(yīng)證廣泛［66-67]。但有關(guān)其妊娠期安全性的研究受研究群體、研究方法等諸多因素的影響，結(jié)果并不一致。近期一項關(guān)于妊娠早期喹硫平安全性的分析顯示，相比于未用藥的精神障礙患者，喹硫平的致畸風(fēng)險不超過5倍［68]。但該項研究的樣本量小，可能對于分析結(jié)果造成影響。美國一項大型研究顯示，4221例胎兒期暴露于喹硫平的活產(chǎn)嬰兒中喹硫平致畸風(fēng)險RR為1.01〔95%CI（0.88，1.17）〕［28]。柏林畸胎學(xué)信息中心報告了139例胎兒期暴露于喹硫平的活產(chǎn)嬰兒中有5例出現(xiàn)先天畸形［30]。綜合3個致畸信息中心的數(shù)據(jù)，在96例胎兒期暴露于喹硫平的活產(chǎn)嬰兒中發(fā)現(xiàn)了6例先天畸形（其中1例還同時使用了奧氮平）［44]。澳大利亞的一項研究，在74例胎兒期暴露于喹硫平的活產(chǎn)嬰兒中發(fā)現(xiàn)3例先天畸形［54]。加拿大的藥物流行病學(xué)研究，在556例胎兒期暴露于喹硫平的活產(chǎn)嬰兒中并未發(fā)現(xiàn)先天畸形［63]。一組關(guān)于孕婦風(fēng)險的數(shù)據(jù)顯示，在36例胎兒期暴露于喹硫平的活產(chǎn)嬰兒中沒有發(fā)現(xiàn)畸形［53]。

流產(chǎn)和死胎：丹麥的一項藥物流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在174例暴露于喹硫平的妊娠中，流產(chǎn)的RR為1.65〔95%CI（1.28，2.15）〕，此外，在胎兒期暴露于包括喹硫平在內(nèi)的抗精神病藥物的1474例胎兒中，死胎比例增加〔RR=2.27，95%CI（1.45，3.55）〕［64]。

早產(chǎn)及胎兒生長發(fā)育：在10例胎兒期暴露于喹硫平的活產(chǎn)嬰兒中，1例早產(chǎn)，出生體質(zhì)量均在參考范圍內(nèi)［45]。

4.2.6 利培酮和帕利哌酮 致畸性：利培酮是臨床常用的SGAs之一。美國一項大型研究顯示，1566例胎兒期暴露于利培酮的活產(chǎn)嬰兒中利培酮致畸風(fēng)險的RR為1.26〔95%CI（1.02，1.41）〕，其中心臟畸形的RR為1.26〔95% CI（0.88，1.81）〕［28]。柏林畸胎學(xué)信息中心報告了48例胎兒期暴露于利培酮的活產(chǎn)嬰兒中有3例先天畸形［30]。澳大利亞的一項研究顯示，在15例胎兒期暴露于利培酮的活產(chǎn)嬰兒中發(fā)現(xiàn)2例先天畸形［54]。加拿大的藥物流行病學(xué)研究顯示，在112例胎兒期暴露于利培酮的活產(chǎn)嬰兒中并未發(fā)現(xiàn)先天畸形［63]。一組關(guān)于孕婦風(fēng)險的數(shù)據(jù)顯示，在49例胎兒期暴露于喹硫平的活產(chǎn)嬰兒中的沒有發(fā)現(xiàn)畸形［53]。綜合3個致畸信息中心的數(shù)據(jù)，在16例胎兒期暴露于利培酮的活產(chǎn)嬰兒中未發(fā)現(xiàn)先天畸形［44]。以上研究結(jié)果缺乏一致性。

流產(chǎn)和死胎：丹麥的一項藥物流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在45例暴露于利培酮的妊娠中，流產(chǎn)的RR為1.59〔95%CI（1.12，2.25）〕，此外，在胎兒期暴露于包括利培酮在內(nèi)的抗精神病藥物的1474例胎兒中，死胎比例增加〔RR=2.27，95%CI（1.45，3.55）〕［64]。

早產(chǎn)及胎兒生長發(fā)育：在4例胎兒期暴露于利培酮的活產(chǎn)嬰兒中出現(xiàn)1例早產(chǎn)［45]。此外，一項關(guān)于利培酮妊娠期安全性的動物實驗結(jié)果顯示，妊娠期暴露于利培酮會導(dǎo)致幼鼠身體和大腦重量嚴(yán)重發(fā)育遲緩，大腦皮質(zhì)厚度大幅減少，幼鼠大腦細(xì)胞凋亡、神經(jīng)退化，以及行為反應(yīng)受損。因此，醫(yī)療服務(wù)提供者在給妊娠的精神疾病患者開具非典型抗精神病藥物時要權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎應(yīng)用［69]。

帕利哌酮（九羥利培酮）是利培酮代謝中的主要活性產(chǎn)物，因其對于精神癥狀的療效確切，不良反應(yīng)少的優(yōu)勢廣泛應(yīng)用于臨床。ONKEN等［70]分析來自德國Embryotox藥警研究所2007—2016年妊娠期應(yīng)用抗精神病藥物的數(shù)據(jù)，共17例妊娠期應(yīng)用過帕利哌酮治療的孕婦，其中14例正常分娩的15例新生兒（1對雙胞胎）中未發(fā)現(xiàn)先天畸形，2例自然流產(chǎn)、5例早產(chǎn)、1例由于自身原因選擇終止妊娠。雖然分析結(jié)果顯示，妊娠期應(yīng)用帕利哌酮有一定風(fēng)險，但是該研究的結(jié)果受其他因素影響，如該研究所的數(shù)據(jù)顯示，這些妊娠期應(yīng)用抗精神病藥物治療的孕婦中65%存在吸煙情況，17%有妊娠期飲酒。因此，在實際臨床應(yīng)用中，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)臨床實際情況謹(jǐn)慎開具藥物。

5 妊娠期抗精神病藥物使用的原則和建議

（1）比起繼續(xù)有效的藥物治療，停藥導(dǎo)致的病情復(fù)發(fā)最終對母親和胎兒的危害更大。對有精神疾病史的患者，特別是既往反復(fù)發(fā)作的患者，在妊娠后和妊娠期最好是維持抗精神病藥物治療，以避免因病情復(fù)發(fā)而使用較高劑量和/或多種藥物，降低胎兒暴露風(fēng)險［16-17，71-73]。（2）正在接受有效抗精神病藥物治療的患者，妊娠后一般不需要為“更安全”而更換藥物，一來減少胎兒暴露藥物的種類，二來并沒有充分證據(jù)表明哪種藥物更安全［16-17，71-73]。（3）妊娠后通常建議避免使用長效制劑和抗膽堿能藥物［16-17]。（4）對孕婦，診斷為精神分裂癥的妊娠前3月盡量避免使用所有藥物（此時胎兒主要器官正在形成），除非利大于弊。使用已證實安全藥物的最低有效劑量［74]。（5）有部分專業(yè)人員推薦在預(yù)產(chǎn)期之前5～10 d中止抗精神病藥物的治療，盡可能降低對新生兒的影響。但這一做法可能使母親和嬰兒處于危險中，需要慎重考慮。有些機構(gòu)采用了混合（母乳、奶瓶）喂養(yǎng)，以使戒斷癥狀風(fēng)險降到最低。對于SGAs中止治療時一般不是必需的［16-17，71-73]。

6 討論

精神分裂癥在一般人群中的患病率為1%～2%，對所有文化和社會經(jīng)濟階層的患者有同樣的影響［8-9]。婦女的發(fā)病高峰年齡為25～35歲，這也是生育高峰年齡，而且患有精神疾病的婦女很可能比沒有精神疾病的婦女有更多的計劃外妊娠［8-9]。而且，特別是SGAs（非典型）抗精神病藥物問世以來，這些藥物也被用于治療其他精神疾病，如雙相情感障礙、抑郁癥、應(yīng)激障礙等。所以妊娠期使用抗精神病藥物治療人數(shù)有所增加。因此評估這些藥物在妊娠期的安全性成為必要，因為大多數(shù)患有嚴(yán)重精神疾病的婦女很難停藥，因為精神癥狀的波動會干擾其日常生活，特別是照顧嬰兒的能力。

到目前為止，現(xiàn)有的研究結(jié)果缺乏一致性，大多為觀察研究或動物實驗，甚至是個案報告，缺乏信息完整，大樣本量的、前瞻性的隨機對照研究作為金標(biāo)準(zhǔn)。故難以確定妊娠期使用抗精神病藥物和增加出生缺陷或其他不良后果的風(fēng)險之間的明確聯(lián)系［10-13]。因此，醫(yī)生在開具處方時應(yīng)權(quán)衡藥物和精神癥狀本身的影響，慎重用藥。用藥時要注意監(jiān)測孕婦和胎兒狀況，以及時了解情況，盡早發(fā)現(xiàn)問題。