謝雯， 胡紅慶

兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)是因?yàn)橄虑鹉X或垂體功能障礙造成生長(zhǎng)激素合成或分泌不足，或因?yàn)樯L(zhǎng)激素結(jié)構(gòu)或受體異常等造成生長(zhǎng)發(fā)育障礙，臨床表現(xiàn)為身材矮小、代謝紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)及心腎功能異常等[1]。目前，治療GHD的主要方法是重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone，rhGH)，臨床證實(shí)rhGH在改善GHD患兒身高方面具有顯著療效。同時(shí)在rhGH治療期間需定期監(jiān)測(cè)血清中IGF-1的水平，確保其保持在年齡、性別的正常范圍，評(píng)估患兒是否有潛在腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，保證rhGH治療過(guò)程中的安全性和依從性。本研究對(duì)采用rhGH治療達(dá)6個(gè)月的12例GHD、7例特發(fā)性矮小(idiopathic short stature，ISS)患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，分析胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)標(biāo)準(zhǔn)差積分與身高生長(zhǎng)速度的關(guān)系，旨在評(píng)估rhGH治療中的劑量調(diào)整及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月至2017年12月宜興市人民醫(yī)院收治的GHD患兒12例、ISS患兒7例為研究對(duì)象，按診斷分為GHD組和ISS組。GHD組中男7例，女5例；年齡4～9歲，平均年齡(7.0±1.9)歲。ISS組中男3例，女4例；年齡5～10歲，平均年齡(6.6±1.7)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2013版《基因重組人生長(zhǎng)激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議》中GHD、ISS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。生長(zhǎng)激素藥物激發(fā)試驗(yàn)采用精氨酸+左旋多巴聯(lián)合激發(fā)，少數(shù)患兒因左旋多巴斷貨改用精氨酸+可樂(lè)定聯(lián)合激發(fā)。生長(zhǎng)激素峰值<10 μg/L為生長(zhǎng)激素缺乏。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合GHD、ISS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡4～10歲；(3)應(yīng)用rhGH治療且治療時(shí)間6個(gè)月以上；(4)患兒家屬知情同意。

1.4 治療方法 予rhGH水劑(長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司)治療，每周6～7 d，每晚睡前30 min予0.1～0.2 U/(kg·d)皮下注射。

1.5 觀察指標(biāo) 每3個(gè)月測(cè)體質(zhì)量、身高，計(jì)算身高生長(zhǎng)速度。每3個(gè)月查甲狀腺功能3項(xiàng)、IGF-1、IGF結(jié)合蛋白3、空腹血糖、血脂、胰島素。IGF-1標(biāo)準(zhǔn)差積分=(測(cè)量值-同種族同年齡同性別平均值)/(同種族同年齡同性別人群IGF-1標(biāo)準(zhǔn)差)；生長(zhǎng)速度=[2次身高測(cè)量差值(cm)]/間隔時(shí)間(m)×12。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒身高增值、生長(zhǎng)速度比較 見(jiàn)表1。

表1 rhGH治療后身高增值及生長(zhǎng)速度的變化

注：與GHD組比較，at=2.285，4.914，2.534，4.348，P<0.05。

表1結(jié)果表明，GHD組身高增值、身高增長(zhǎng)速率均顯著高于ISS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 rhGH治療前后IGF-1標(biāo)準(zhǔn)差積分的改變 見(jiàn)表2。

表2 rhGH治療前后IGF-1標(biāo)準(zhǔn)差積分的改變

注：與治療前比較，aP<0.05；與GHD組比較,bt=-3.208，P<0.05。

表2結(jié)果表明，GHD組中治療3個(gè)月后IGF-1有明顯升高，IGF-1標(biāo)準(zhǔn)差積分高于基線值(P<0.05)，治療6個(gè)月后IGF-1升高，IGF-1標(biāo)準(zhǔn)差積分較治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但其中有1例患兒在治療過(guò)程中IGF-1無(wú)明顯增高。ISS組中治療3個(gè)月后IGF-1有升高，IGF-1標(biāo)準(zhǔn)差積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療6個(gè)月后IGF-1升高，IGF-1標(biāo)準(zhǔn)差積分高于基線值,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)有1例患兒在治療6個(gè)月查IGF-1高于2.5SD，后予停藥。兩組進(jìn)行IGF-1標(biāo)準(zhǔn)差積分比較，治療前兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后3個(gè)月、6個(gè)月比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮與GHD組升高幅度較ISS組明顯有關(guān)。

2.3 不良反應(yīng) 19例患兒在治療過(guò)程中，1例空腹血糖升高，未予處理自行緩解，3例局部皮膚出現(xiàn)注射反應(yīng)，主要是局部皮膚紅腫和皮疹，均未影響治療。1例因在治療6個(gè)月后檢查IGF-1超過(guò)2.5SD后予停藥。治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)高壓、糖耐量異常、甲狀腺功能減退、全身過(guò)敏、脊柱側(cè)彎等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

生長(zhǎng)激素是腦垂體千葉分泌的一種非糖基化蛋白質(zhì)激素，由191個(gè)氨基酸組成，是人體內(nèi)最重要的促生長(zhǎng)的激素之一，而它是通過(guò)IGF-1直接或間接的作用，誘導(dǎo)維生素D活化，進(jìn)而增加骨體積、骨礦物質(zhì)密度及骨礦物含量，從而使長(zhǎng)骨不斷生長(zhǎng)[3-4]。人體多個(gè)組織均可分泌IGF-1，以肝臟為主，它是一種促細(xì)胞生長(zhǎng)多肽，與胰島素結(jié)構(gòu)和功能相似，其合成受生長(zhǎng)激素調(diào)節(jié)和營(yíng)養(yǎng)狀況的影響[5-6]。研究顯示IGF-1與短期身高增加相關(guān)，但I(xiàn)GF-1能不能作為判定生長(zhǎng)激素治療效果的指標(biāo)尚不能證實(shí)。

在藥品說(shuō)明使用范圍內(nèi)rhGH治療存在劑量依賴(lài)，但劑量并非越大越好。有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)療程低劑量的治療可更好的改善終身高，且劑量與矮小原因、青春期狀態(tài)等有關(guān)[7]。在本研究中rhGH采用個(gè)體化治療，確定病因后，根據(jù)個(gè)體情況從小劑量開(kāi)始，GHD組劑量在0.1～0.15 U/(kg·d)，ISS組劑量在0.15～0.2 U/(kg·d)，發(fā)現(xiàn)GHD組中rhGH劑量較ISS組低，但其身高增值、身高增長(zhǎng)速率均高于ISS組，說(shuō)明GHD患兒用rhGH治療療效最明顯，最有治療價(jià)值。其中ISS組中在治療后身高增值及身高增長(zhǎng)速度較正常同齡兒童有明顯升高，說(shuō)明對(duì)于ISS患兒rhGH短期治療效果滿意，長(zhǎng)期治療效果需等待進(jìn)一步研究。同時(shí)在研究中發(fā)現(xiàn)兩組患兒隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，身高增值及身高增長(zhǎng)速率均呈下降趨勢(shì)，治療最開(kāi)始的3個(gè)月內(nèi)的身高增值及身高增長(zhǎng)速率均最大。考慮這可能與隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，一方面兒童生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞的增殖能力逐漸耗盡，一方面可能存在生長(zhǎng)激素抵抗有關(guān)[8]。

IGF-1是生長(zhǎng)激素的效應(yīng)激素，其水平與短期身高增加有相關(guān)，臨床通過(guò)測(cè)定IGF-1的水平來(lái)判定是否有GH分泌的異常[9]。在本研究中通過(guò)rhGH治療后，IGF-1均增長(zhǎng)明顯，從而影響GH分泌，促進(jìn)身高增加。但I(xiàn)GF-1的合成受生長(zhǎng)激素及營(yíng)養(yǎng)情況的影響，有1例IGF-1增值不明顯，考慮與患兒平素有明顯熱量攝入偏低相關(guān)，故在治療中不能盲目的由于IGF-1水平不增而不斷加大rhGH用量。研究表明在rhGH治療過(guò)程中，IGF-1標(biāo)準(zhǔn)差積分的升高可能導(dǎo)致胰島素抵抗，出現(xiàn)胰島素水平差異，而且這些變化在可能潛在有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、骨髓移植、代謝綜合癥等疾病的患兒中表現(xiàn)尤其明顯[10]。所以在接受 rhGH治療過(guò)程中IGF-1可作為其安全性監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)之一。在rhGH治療過(guò)程的2年中，若血清IGF-1水平持續(xù)超過(guò)正常范圍，特別是持續(xù)高于正常值2.5SD，需考慮減量或停藥[11]。在本研究中有1例患兒在治療6個(gè)月后IGF-1高于2.5SD，已予停用。這也體現(xiàn)出rhGH治療患兒需長(zhǎng)期管理的重要意義，突出了對(duì)IGF-1標(biāo)準(zhǔn)差積分進(jìn)行仔細(xì)、適當(dāng)監(jiān)測(cè)的必要性，以防止?jié)撛诩膊?duì)患兒產(chǎn)生不必要的影響，優(yōu)化潛在風(fēng)險(xiǎn)和兒童終身高之間的平衡。

綜上所述，rhGH治療兒童矮小癥有明顯的促生長(zhǎng)效果，尤其是GHD患兒療效明顯。但在rhGH治療中一定要進(jìn)行跟蹤管理，定期、連續(xù)監(jiān)測(cè)多種激素水平，尤其IGF-1水平，一方面有助于評(píng)估療效，調(diào)整rhGH劑量，提高治療效率，另一方面對(duì)rhGH治療安全性進(jìn)行更好的評(píng)估，并及時(shí)采取有效的干預(yù)措施。