毛 艷，王海波

青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心，山東 青島 266033

乳腺癌新輔助治療因具有使腫瘤降期從而增加不可手術(shù)患者的手術(shù)機(jī)會(huì)、提高保乳率、評(píng)估藥物療效并指導(dǎo)患者后續(xù)治療選擇等優(yōu)勢，應(yīng)用日益廣泛。但大量臨床數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌新輔助治療與術(shù)后輔助治療相比患者的無病生存（diseasefree survival，DFS）率與總生存（overall survival，OS）率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［1-4］。雖然CREAT-X［5］與KATHRINE［6］研究提示新輔助化療后未達(dá)到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）的三陰性乳腺癌和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌可以分別從輔助卡培他濱治療和T-DM1中獲益，但這并不意味著需要擴(kuò)大新輔助治療的適應(yīng)證，并非所有需要輔助治療的患者都適合行新輔助治療。目前研究證實(shí)，新輔助治療后達(dá)到pCR患者的DFS與OS得到明顯改善［3］。隨著新藥的不斷研發(fā)，新的治療方案也為患者帶來更高的pCR率，尤其在三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌中改善最為明顯，但pCR的提高僅轉(zhuǎn)換為有限的生存獲益［1-4］。新輔助治療是否要追求pCR值得商榷。因此，手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇面臨巨大挑戰(zhàn)。同時(shí)，新輔助治療中仍有部分患者療效欠佳，治療后疾病穩(wěn)定、甚至出現(xiàn)進(jìn)展而喪失手術(shù)的機(jī)會(huì)，給患者帶來巨大損失。因此，如何精準(zhǔn)評(píng)估患者的療效、合理選擇手術(shù)的時(shí)機(jī)至關(guān)重要。

1 新輔助治療的目的與手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)首先要明確新輔助治療的目的。新輔助治療早期的目的是使不可手術(shù)的患者降期獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，使不能保乳的患者腫塊縮小獲得保乳的機(jī)會(huì)，更多關(guān)注局部的治療；而目前新輔助治療也能夠評(píng)估藥物的療效，獲得體內(nèi)藥敏信息，從而指導(dǎo)全身治療方案的調(diào)整，也成為諸多新藥上市的契機(jī)。因此，新輔助治療最終目的是在改善患者生活質(zhì)量的同時(shí)改善患者的生存。雖然目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示，新輔助化療與輔助化療相比并未顯著延長患者的生存時(shí)間，但這并不意味著新輔助治療不能延長患者的生存期，因?yàn)榧韧芯咳虢M患者年代較久遠(yuǎn)，化療方案以AC、CEF為主，HER2陽性患者未行曲妥珠單抗靶向治療。隨著局部手術(shù)方式的演變與放療技術(shù)的進(jìn)步，需要更長時(shí)間的隨訪觀察蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉類藥物、靶向治療、多聚（ADP-核糖）聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制劑、白蛋白結(jié)合型紫杉醇等新輔助治療方案是否能夠較輔助治療更好地改善患者的預(yù)后。而最新的研究數(shù)據(jù)也提示新輔助化療能夠篩選出預(yù)后較差的患者，術(shù)后給予輔助的強(qiáng)化治療能夠延長三陰性乳腺癌及HER2陽性乳腺癌患者的生存時(shí)間［5-6］。顯然，我們不應(yīng)盲目擴(kuò)大新輔助治療的適應(yīng)證?！吨袊橄侔┬螺o助治療專家共識(shí)（2019年版）》指出，新輔助治療應(yīng)以目的為導(dǎo)向，并非所有需要行輔助化療的乳腺癌患者都推薦行新輔助化療；單一病理學(xué)因素（如腫塊大于3 cm或淋巴結(jié)陽性）不作為優(yōu)選新輔助治療的依據(jù)；三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌同時(shí)伴有較大腫瘤負(fù)荷時(shí)可優(yōu)選新輔助治療［7］。同時(shí)，在臨床實(shí)踐中還有諸多因素與嚴(yán)格統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)不同，如入組人群、劑量調(diào)整、藥物可及性、患者依從性等問題。因此，新輔助治療的開展要遵循以治療目的為導(dǎo)向的原則，在治療過程中需密切關(guān)注病情改變，早期精準(zhǔn)評(píng)估和預(yù)測療效，及時(shí)調(diào)整治療方案，選擇合適的時(shí)機(jī)進(jìn)行手術(shù)治療。

2 pCR的臨床意義與手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

新輔助治療開展的早期，臨床醫(yī)師一度追求pCR率，為了早期達(dá)到pCR而選擇較強(qiáng)的治療方案。雖然研究證實(shí)pCR能夠提示患者的預(yù)后，達(dá)到pCR的患者較非pCR（non-pCR）患者的DFS及OS顯著延長［1-4］，但新輔助治療并未延長患者的生存時(shí)間，這可能歸因于新輔助治療篩選出了對治療敏感的患者，而這部分患者同樣也能從術(shù)后輔助治療中獲益。同時(shí)，仍有10%～20%達(dá)到pCR的患者預(yù)后欠佳，pCR并不是乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。因此，應(yīng)該客觀看待pCR，pCR不應(yīng)成為新輔助治療追求的終極目標(biāo)。對于有希望達(dá)到pCR的患者還應(yīng)積極給予較強(qiáng)的治療方案，以期達(dá)到pCR；而對于pCR希望較小的患者，適時(shí)選擇手術(shù)，及時(shí)減少腫瘤負(fù)荷，早期進(jìn)行術(shù)后輔助治療非常重要。已有基礎(chǔ)研究提示，新輔助化療可能通過促進(jìn)乳腺原發(fā)腫瘤釋放細(xì)胞外囊泡，如外泌體，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移［8］；也可通過改變腫瘤微環(huán)境促進(jìn)疾病的進(jìn)展［9］。因此，在新輔助治療過程中，不能為了達(dá)到pCR而延長治療周期，延誤患者手術(shù)的時(shí)機(jī)。適時(shí)停止新輔助治療，及時(shí)行手術(shù)治療至關(guān)重要。

3 新輔助治療的方案和療程與手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

3.1 新輔助治療的方案

目前，新輔助治療的方案和療程大都參考輔助治療。國內(nèi)外的指南和專家共識(shí)對于治療有效的患者建議完成標(biāo)準(zhǔn)治療方案的療程（6或8個(gè)周期）后行手術(shù)治療［7，10-12］。因此，新輔助治療的方案選擇也影響手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇。考慮到患者在新輔助治療期間腫瘤負(fù)荷較重，而在接受輔助治療時(shí)腫瘤已切除，相同劑量與周期的治療在腫瘤負(fù)荷差別懸殊的情況下療效可能不同，大多數(shù)專家認(rèn)為新輔助治療的方案不應(yīng)該與輔助治療的方案完全相同［7］。目前，對于三陰性乳腺癌和Luminal型乳腺癌患者的新輔助治療方案一般建議選擇含蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物的方案，因聯(lián)合或序貫治療使用的方式不同，療程多為6或8個(gè)周期。最新研究證實(shí)，鉑類藥物和白蛋白結(jié)合型紫杉醇也能夠進(jìn)一步提高三陰性乳腺癌的pCR率［13-19］，因此也是其新輔助化療的選擇之一。HER2陽性乳腺癌起始使用還是序貫使用靶向治療頗有爭議，目前的研究證實(shí)兩者的pCR率及生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20-24］，但大部分專家認(rèn)為靶向治療能夠更早地縮小腫瘤，有利于盡快完成手術(shù)。因此，2019年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南推薦AC-TH與TCbH均可作為HER2陽性乳腺癌新輔助治療的推薦方案，但考慮到先用曲妥珠單抗可以達(dá)到快速縮瘤、防止腫瘤進(jìn)展的作用，因此推薦更早使用含有曲妥珠單抗的方案。最近，帕妥珠單抗新輔助治療的適應(yīng)證在國內(nèi)獲批，起始化療聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的雙靶治療方案能夠獲達(dá)到60%左右的pCR率，成為大部分臨床醫(yī)師首選的治療方案。因此，患者手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇也要參考合適的治療方案，希望腫瘤迅速縮小時(shí)可以選擇較強(qiáng)的聯(lián)合治療方案，但也要考慮方案帶來的不良反應(yīng)和患者的耐受性。

3.2 新輔助治療的療程

目前新輔助治療的療程多參照臨床試驗(yàn)及輔助治療的療程。既往研究設(shè)計(jì)多在新輔助治療4～8個(gè)療程后行手術(shù)治療。NSABP B-18試驗(yàn)中患者在接受術(shù)前4個(gè)周期AC（多柔比星+環(huán)磷酰胺）方案化療后行手術(shù)治療，臨床緩解率為79%［臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）為36%，臨床部分緩解（clinical partial response，cPR）為43%］，保乳率顯著提高，但DFS和OS與輔助化療患者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［2］。歐洲癌癥研究與治療組織（European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）10902臨床試驗(yàn)結(jié)果也得出了類似的結(jié)論，4個(gè)周期CEF（氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺）新輔助化療的臨床緩解率為48.9%（cCR為6.6%，cPR為42.3%），與輔助治療患者的10年DFS和OS差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［1］。Heller等［25］對88例局部晚期乳腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示6個(gè)周期CEF治療后臨床緩解率為78%（cCR為27%，cPR為51%）。結(jié)果提示，延長治療周期能夠進(jìn)一步提高治療的效果。NSABP B-27試驗(yàn)將2 411例患者隨機(jī)分成3組：A組接受4個(gè)周期AC方案化療后行手術(shù)治療，B組接受4個(gè)周期AC方案后序貫4個(gè)周期T（多西他賽）方案化療后行手術(shù)治療，C組同樣在4個(gè)周期AC方案化療后行手術(shù)治療，術(shù)后再行4個(gè)周期T方案輔助化療。結(jié)果顯示，4個(gè)周期AC方案的客觀緩解率為85.5%（cCR為40.1%，cPR為45.4%），與NSABP B-18臨床試驗(yàn)的結(jié)論相似；8個(gè)周期AC-T方案的客觀緩解率為90.7%（cCR為63.6%，cPR為27.1%），僅提高5.2%，而中位隨訪68.8個(gè)月結(jié)果顯示，A、B、C3組的DFS率分別為67.0%、72.0%和70.0%，OS率分別為81.0%、83.0%和81.0%，增加化療的周期并未顯著改善患者的總生存，但降低了無復(fù)發(fā)生存（recurrence-free survival，RFS）率（69.0%vs74.0%，P=0.03），而B、C兩組RFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示對于部分患者，4個(gè)周期AC新輔助治療后，繼續(xù)4個(gè)周期T或選擇手術(shù)對患者的RFS和OS無顯著影響。在GeparTrio［26］臨床研究中，8個(gè)周期TAC方案（多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺）與6個(gè)周期TAC方案相比PCR率未顯著提高（21.0%vs23.5%，P=0.27），但有改善DFS的優(yōu)勢(HR=0.78，95% CI：0.62～0.97，P=0.026)，需注意的是血液學(xué)毒性也顯著增加。因此，目前TAC方案多以6個(gè)周期為標(biāo)準(zhǔn)療程。ABCSG-14試驗(yàn)［27］顯示TE方案（表柔比星+多西他賽）6個(gè)周期較3個(gè)周期相比，pCR率從7.7%提高到18.6%（P=0.0045）。無論手術(shù)時(shí)機(jī)選擇在4、6還是8個(gè)周期化療后，患者的生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對治療敏感的患者應(yīng)盡可能完成全部療程的新輔助化療后再行手術(shù)治療。臨床試驗(yàn)具有嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)一的治療方案，而在臨床實(shí)踐中，患者在2個(gè)周期療效評(píng)估時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)疾病穩(wěn)定或進(jìn)展，手術(shù)時(shí)機(jī)是否還應(yīng)參照臨床試驗(yàn)設(shè)定的4、6或8個(gè)周期化療后存在爭議。對于2個(gè)周期治療有效的患者，繼續(xù)完成既定的療程基本已成共識(shí)，但對于2個(gè)周期達(dá)到臨床完全緩解的患者繼續(xù)治療是否會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，是否存在過度治療值得我們深思。而對于2個(gè)周期后疾病穩(wěn)定或進(jìn)展的患者，大部分專家同意更換治療方案，原因是手術(shù)后缺乏評(píng)估病灶，后續(xù)治療的選擇有一定的盲目性，更換方案則可能有效，但具體應(yīng)更換哪種方案，幾個(gè)療程后行手術(shù)治療尚無證據(jù)；也有一部分專家建議手術(shù)，他們認(rèn)為初始治療方案無效的患者，多數(shù)對治療原發(fā)耐藥，即使更換方案也很難改善患者的預(yù)后，反而會(huì)增加不良反應(yīng)，一旦疾病進(jìn)展可能喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，造成嚴(yán)重后果。另外，臨床試驗(yàn)多設(shè)定4、6或8個(gè)周期新輔助治療后行手術(shù)治療，但到底應(yīng)以哪個(gè)時(shí)間截點(diǎn)的療效評(píng)估為標(biāo)準(zhǔn)還需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

4 更換方案的有效性與手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

新輔助治療過程中，更換治療方案是否有效成為選擇手術(shù)還是繼續(xù)化療的關(guān)鍵。GeparTrio試驗(yàn)［26］根據(jù)治療反應(yīng)更換方案，患者接受2個(gè)周期TAC方案治療后經(jīng)超聲評(píng)估療效，對臨床治療有效的患者繼續(xù)完成4或6個(gè)周期TAC方案化療后手術(shù)，無效的患者隨機(jī)接受4個(gè)周期TAC或4個(gè)周期NX（長春瑞賓聯(lián)合卡培他濱）方案的化療，然后接受手術(shù)治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對治療有效的患者，6個(gè)周期TAC治療后未提高pCR率和保乳率（67.5%vs68.5%，P=0.68），血液學(xué)毒性顯著增加。而對于治療反應(yīng)欠佳的患者，更改方案為NX也未改善pCR率和保乳率，雖然DFS有的延長（HR=0.6，P=0.001），但未改善OS。Aberdeen研究［28］探索4個(gè)周期CAVP（環(huán)磷酰胺+長春新堿+多柔比星+潑尼松）治療有效的患者繼續(xù)4個(gè)周期CAVP或更換為4個(gè)周期多西他賽，而對治療無效的患者則直接更換為4個(gè)周期多西他賽，結(jié)果顯示治療有效患者更換多西他賽后顯著提高pCR率（30.8%vs15.4%），也顯著改善了3年的DFS和OS；而治療無效者更換方案未提高pCR率和生存率。這提示新輔助治療2或4個(gè)周期后評(píng)估療效欠佳的患者更換方案不能給患者帶來獲益，及時(shí)手術(shù)似乎更加合理。目前正在進(jìn)行的WSG ADAPT試驗(yàn)［29］旨在探索不同的分子亞型中根據(jù)新型生物標(biāo)志物調(diào)整治療方案從而預(yù)測治療效果的可行性，期待數(shù)據(jù)的發(fā)表以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

5 結(jié)語

乳腺癌新輔助治療過程中手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇目前尚無定論，但要綜合考慮新輔助治療的目的，不能盲目追求pCR，達(dá)到降期標(biāo)準(zhǔn)就可以進(jìn)行手術(shù)治療；同時(shí)，也要選擇最佳的治療方案和療程，盲目延長治療周期并不可??；還應(yīng)在更改治療方案前全面評(píng)估后續(xù)的獲益程度，謹(jǐn)慎更換方案；最后，新輔助治療的療效評(píng)估要選擇合適的方法，MRI檢查是目前最優(yōu)選擇?？傊?，新輔助治療效果的早期評(píng)估和預(yù)測對手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇至關(guān)重要。對于評(píng)估有效的患者可以完成全部方案的治療，而早期評(píng)估療效欠佳的患者，更換治療方案或行手術(shù)治療均有爭議，不同分子分型的乳腺癌也要區(qū)別對待。對于化療不敏感的Luminal型乳腺癌患者，療效欠佳時(shí)選擇手術(shù)治療可能更為合理；而對于化療敏感的三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌患者，在評(píng)估疾病進(jìn)展后，應(yīng)結(jié)合腫瘤負(fù)荷，在保證可手術(shù)的前提下可以選擇更換治療方案，當(dāng)疾病進(jìn)展迅速時(shí)應(yīng)及時(shí)手術(shù)。