郭遠(yuǎn)林，陳紀(jì)林

作者單位：100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 血脂異常與心血管病診治中心（郭遠(yuǎn)林），冠心病中心（陳紀(jì)林）

美國2018膽固醇管理指南由美國心臟協(xié)會（AHA）、美國心臟病學(xué)會（ACC）、美國國家脂質(zhì)協(xié)會（NLA）等12家美國心血管相關(guān)學(xué)術(shù)組織共同撰寫，于2018年11月在美國芝加哥召開的AHA年會上正式發(fā)布[1]。該指南在2013版膽固醇指南基礎(chǔ)上結(jié)合近5年的循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展，進(jìn)行了全面補(bǔ)充與更新，其要點(diǎn)包括：強(qiáng)調(diào)所有人群終生心臟健康生活方式；強(qiáng)調(diào)對所有人群進(jìn)行動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）危險評估；強(qiáng)調(diào)膽固醇管理中他汀類藥物的基石地位；強(qiáng)調(diào)依從/療效分析、監(jiān)測/調(diào)整治療的長期管理模式。更值得關(guān)注和學(xué)習(xí)的是該指南的幾大更新：首先，回歸對膽固醇管理的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）目標(biāo)設(shè)定，體現(xiàn)在LDL-C降幅的設(shè)定（高危50%、中危30%）以及加用非他汀降脂藥的LDL-C閾值設(shè)定（極高危70 mg/dl、高危100 mg/dl）；其次，首次肯定了依折麥布、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑兩類非他汀類降脂藥物在膽固醇管理中的地位[1-2]；第三，ASCVD危險評估模式的細(xì)致化、個體化、精準(zhǔn)化，體現(xiàn)在對一級預(yù)防人群未來ASCVD發(fā)病危險的評估流程里增設(shè)了12項(xiàng)ASCVD“風(fēng)險增強(qiáng)因子”進(jìn)行精準(zhǔn)化評估，并在此基礎(chǔ)上加入“冠狀動脈鈣化積分”進(jìn)一步評估是否傾向于啟動他汀治療，對二級預(yù)防人群則新增了對未來ASCVD事件危險是否“極高?！钡脑u估，具體方法是結(jié)合4項(xiàng)“主要ASCVD事件史”和9項(xiàng)“高危臨床情況”進(jìn)行危險分層；第四，新提出“糖尿病特異的風(fēng)險增強(qiáng)因子”，用于指導(dǎo)40歲以下糖尿病患者是否啟動他汀治療；第五，對一級預(yù)防人群的管理推薦“醫(yī)-患風(fēng)險討論”、“醫(yī)-患共議決策”的模式；第六，提出選擇降脂藥物時需考慮“成本-價值”的評估模式。

盡管美國2018膽固醇管理指南中用于預(yù)測一級預(yù)防人群ASCVD危險的匯集隊(duì)列方程并不適用于我國人群，但指南中的管理要點(diǎn)與更新所體現(xiàn)的學(xué)術(shù)與實(shí)踐理念，尤其是新增設(shè)的風(fēng)險增強(qiáng)因素、冠狀動脈鈣化積分、未來事件極高危ASCVD患者的識別方法等，對于優(yōu)化我國的膽固醇管理無疑具有重要的參考和借鑒價值。而美國2018膽固醇管理指南在治療方面的更新主要源于近年來降脂領(lǐng)域關(guān)于心血管風(fēng)險管理的諸多新證據(jù)，尤其是數(shù)項(xiàng)大規(guī)模、硬終點(diǎn)的非他汀類降脂藥物臨床試驗(yàn)，直接帶來了該版指南在治療推薦上的最大更新，即非他汀類降脂藥物治療地位的確立以及加用非他汀類降脂藥物的LDL-C閾值，體現(xiàn)了膽固醇管理中“LDL-C低一些更好”和“低密度脂蛋白（LDL）原則”的核心理念。

在非他汀類降脂藥物治療新證據(jù)方面，首先是膽固醇吸收抑制劑依折麥布的新證據(jù)。在2014年AHA年會上公布的IMPROVE-IT研究堪稱非他汀類藥物在心血管領(lǐng)域的一項(xiàng)里程碑式研究[3]。該研究入選了急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者近2萬例，結(jié)果證實(shí)在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布將LDL-C水平降至70 mg/dl以下時（53.7 mg/dl vs 69.5 mg/dl），心血管預(yù)后仍能進(jìn)一步改善。該研究結(jié)果的公布贏得了專家們的高度關(guān)注，研究一經(jīng)發(fā)表就被賦予了高度評價，認(rèn)為IMPROVE-IT研究不僅是“膽固醇理論”的再次驗(yàn)證，而且將其升華為“LDL原則”[4]。美國2018膽固醇管理指南的多處更新均引用了IMPROVE-IT研究以及其TSP2°P亞組分析結(jié)果，即合并3個以上高危特征的預(yù)設(shè)ACS亞組是獲益最大的人群，聯(lián)合依折麥布可使主要終點(diǎn)事件相對風(fēng)險降低19%、絕對風(fēng)險降低6.6%[5]。此外，2018 AHA年會上公布了依折麥布的另一項(xiàng)最新證據(jù)：EWTOPIA75研究[6]。該研究為一項(xiàng)在日本進(jìn)行的多中心、前瞻性、開放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，入選標(biāo)準(zhǔn)為75歲及以上、既往無冠心病史、LDL-C水平＞140 mg/dl的高齡老人，且需至少具備以下7項(xiàng)高危因素之一：糖尿病、高血壓、低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）血癥、輕中度高甘油三酯血癥（甘油三酯水平不超過400 mg/dl）、吸煙、確診的腦梗死病史、周圍動脈疾病，旨在探索75歲以上高齡老人降低ASCVD風(fēng)險的降脂策略。研究最終納入3 796例患者，隨機(jī)分配至依折麥布+飲食指導(dǎo)組或?qū)φ战M（僅飲食指導(dǎo)），主要終點(diǎn)為心原性猝死、致死和非致死性心肌梗死、冠狀動脈血運(yùn)重建、致死性和非致死性腦卒中的復(fù)合終點(diǎn)，平均隨訪3年，結(jié)果顯示：依折麥布將主要終點(diǎn)事件風(fēng)險顯著降低了34%（P=0.002），且在高齡人群中安全性良好。EWTOPIA75研究不僅為非他汀類降脂藥物在心腦血管疾病預(yù)防領(lǐng)域再添新證，也是第一項(xiàng)75歲以上老人依折麥布單藥治療有心血管獲益的證據(jù)。美國2018膽固醇管理指南對75歲以上老人一級預(yù)防沒有做出明確推薦，其原因正是缺乏該人群的高質(zhì)量證據(jù)，而EWTOPIA75研究的公布則部分填補(bǔ)了這項(xiàng)空白。盡管此項(xiàng)研究對我國以及其他亞裔國家的75歲以上高齡老人的膽固醇管理可能更具參考價值，但相信隨著EWTOPIA75研究詳細(xì)數(shù)據(jù)的正式發(fā)表，美國2018膽固醇管理指南也將做出相應(yīng)更新和證據(jù)補(bǔ)充，用來指導(dǎo)歐美75歲以上老人的膽固醇管理策略。

其次是兩項(xiàng)備受關(guān)注的PCSK9抑制劑新證據(jù)：FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究。這兩項(xiàng)重磅國際性、大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對照研究先后發(fā)表于2017年和2018年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，分別證實(shí)了PCSK9抑制劑在穩(wěn)定性ASCVD人群和ACS人群中進(jìn)一步降低LDL-C的心血管獲益。FOURIER研究[7]納入27 564例接受最大耐受劑量他汀和（或）依折麥布治療而LDL-C水平仍高于70 mg/dl的穩(wěn)定性ASCVD患者，隨機(jī)分入PCSK9抑制劑Evolocumab組或安慰劑組，主要療效終點(diǎn)為心血管死亡、心肌梗死、腦卒中、不穩(wěn)定性心絞痛住院治療或冠狀動脈血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)，中位隨訪時間2.2年，結(jié)果顯示：Evolocumab組平均LDL-C水平為30 mg/dl，較安慰劑組LDL-C水平進(jìn)一步降低59%（P＜0.001）；與此同時，主要終點(diǎn)相對風(fēng)險顯著降低15%，關(guān)鍵次要終點(diǎn)風(fēng)險降低20%（P均＜0.001）；除Evolocumab組注射部位反應(yīng)更為常見外，其他不良事件（包括新發(fā)糖尿病和神經(jīng)認(rèn)知事件）與安慰劑組無顯著性差異。ODYSSEY OUTCOMES研究[8]納入18 924例接受最大耐受劑量他汀治療而LDL-C水平仍高于70 mg/dl的ACS患者，隨機(jī)分入PCSK9抑制劑Alirocumab組或安慰劑組，并按照使治療后LDL-C水平達(dá)到 25～50 mg/dl的目標(biāo)范圍對研究藥物的劑量進(jìn)行盲法調(diào)整，主要終點(diǎn)是冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性腦卒中或需要住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛的復(fù)合終點(diǎn)。經(jīng)過中位數(shù)為2.8年的隨訪，結(jié)果顯示，PCSK9抑制劑Alirocumab組平均LDL-C水平為53.3 mg/dl，較安慰劑組LDL-C水平進(jìn)一步降低55%（P＜0.001），同時主要終點(diǎn)風(fēng)險顯著降低15%，且首次證實(shí)PCSK9抑制劑將全因死亡風(fēng)險降低了15%；與FOURIER研究類似，該研究同樣顯示了PCSK9抑制劑良好的安全性。正是由于PCSK9抑制劑具備這兩項(xiàng)高質(zhì)量、硬終點(diǎn)、療效顯著的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）證據(jù)，美國2018年膽固醇管理指南明確肯定了PCSK9抑制劑的治療地位，啟動PCSK9抑制劑的LDL-C閾值設(shè)定也直接來自這兩項(xiàng)新證據(jù)。但是該指南提出將藥物的“成本-價值”評估納入治療決策體系，從而限制了其在目前價格體系中的廣泛應(yīng)用；另一方面，3年以上更長期治療的安全性尚待進(jìn)一步確定。

第三類非他汀類藥物新證據(jù)來自膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑的最后兩項(xiàng)研究：ACCELERATE研究和HPS3-REVEAL研究[9-10]。二者均為大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，均納入確診的ASCVD患者（二級預(yù)防），主要療效終點(diǎn)均為心血管硬終點(diǎn)。遺憾的是，ACCELERATE研究中期結(jié)果顯示，evacetrapib雖能改善脂質(zhì)指標(biāo)，但未帶來心血管進(jìn)一步獲益，且evacetrapib組收縮壓升高了1.2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），研究遂提前終止。HPS3-REVEAL研究是CETP抑制劑的最后一項(xiàng)也是規(guī)模最大的一項(xiàng)研究，其結(jié)果雖顯示anacetrapib能帶來主要冠狀動脈事件的獲益，但獲益非常有限，贊助方因此主動撤回對其進(jìn)一步研發(fā)。

最后一類是頗受爭議的魚油制劑。該類藥物雖然被歸類于非膽固醇通路的降脂藥，但值得一提的是于2018 AHA年會上公布的REDUCE-IT研究，其結(jié)果顯示，高純度魚油——二十碳五烯酸（EPA）在他汀基礎(chǔ)上可進(jìn)一步心血管獲益且安全性良好[11]。該研究為通過其他通路血脂管理來降低ASCVD風(fēng)險提供了新證據(jù)，引發(fā)了新思考。

綜上可見，非他汀類降脂藥物的新證據(jù)、好證據(jù)層出不窮，還有很多其他非他汀類藥物正在上市前研發(fā)中。膽固醇管理的理念已從“強(qiáng)化他汀”轉(zhuǎn)變、升華到“強(qiáng)化降脂”，至今尚未發(fā)現(xiàn)心血管不能進(jìn)一步獲益的LDL-C低限。依照“LDL原則”，聯(lián)合降脂治療將是未來血脂管理的關(guān)注重點(diǎn)和必然趨勢。