沙子墨 酈明芳

華法林是一種廣泛使用的抗凝藥物，通常用于預(yù)防房顫、心臟瓣膜病及瓣膜置換術(shù)后腦卒中的發(fā)生，也可用于治療深靜脈血栓或肺栓塞。華法林的藥效易受很多因素影響，因此服用華法林患者必須要定期復(fù)查凝血酶原時間的國際標準化比值(PT-INR)。為盡量保證有效性和安全性，一般需將PT-INR控制在2.0～3.0。我院曾接診因藥物相互作用而出現(xiàn)國際標準化比值(INR)嚴重超標1例?，F(xiàn)報告如下。

1 病歷資料

患者，女，78歲，因“反復(fù)心慌胸悶7年，加重2年”于2017年12月21日至南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科門診就診?；颊?010年3月左右反復(fù)心慌、胸悶，至當?shù)蒯t(yī)院檢查，心電圖示：異位心律，心房顫動，心室率90次/min；心臟超聲排除心臟瓣膜病，左心房內(nèi)徑(LAD)47 mm，左心室舒張期內(nèi)徑(LVDd)52 mm，左室射血分數(shù)(LVEF)51.6%。患者有高血壓及反復(fù)鼻出血病史。當?shù)蒯t(yī)院予“拜阿司匹林0.1 g，qn，科素亞50 mg，qd，倍他樂克12.5 mg bid，地高辛0.125 mg qd”等藥物進行長期治療。2010年3月后多次心電圖檢查均顯示房顫。

2017年12月21日患者自感心慌胸悶加重，至我院門診診治，心電圖示：異位心律，心房顫動，心室率100次/min；心臟超聲排除心臟瓣膜病，LAD 50 mm，LVDd 39 mm，LVEF 69.4%；患者體重40 kg，肝功能正常，肌酐58.2 準mol/L，根據(jù)CrCl Cockroft-Gault公式肌酐清除率為44.47 mL/min?；颊逤HA2DS2-VASc評分為4分(高血壓得1分；年齡＞75歲得2分；女性得1分)，為血栓栓塞高風險患者；應(yīng)停用阿司匹林，改為口服抗凝藥物。患者HAS-BLED評分為2分(出血史得1分；年齡＞65歲得1分)，為出血高風險患者。同時考慮到患者體重較輕、腎功能下降且經(jīng)濟條件較差等因素，囑患者予2017年12月21日起華法林低劑量1.25 mg qn抗凝治療。服用華法林患者必須要定期復(fù)查PTINR，為盡量保證有效性和安全性，需將INR控制在2.0～3.0。2017年12月24日患者至當?shù)蒯t(yī)院檢查INR，值為4.71，但當?shù)蒯t(yī)院未予停藥，囑患者保持原劑量服用。2017年12月26日再次檢查INR，值為7.15，已嚴重超標，遂停用華法林。2018年1月3日患者訴口鼻出血，鮮紅色血液，量約50 mL，伴有血塊，于本院復(fù)查INR，值為1.23，后未再出血。

2018年1月15日，患者入住我科，對低劑量華法林使用后INR明顯超標及出血的原因進行逐項排查。雖然患者鼻出血與華法林并無直接關(guān)系，住院期間仍請耳鼻喉科會診，對患者進行鼻腔、口腔及咽喉部檢查，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常?；颊呷A法林基因組檢查結(jié)果顯示：CYP2C9為AA野生純合型，CYP2C9酶活性正常，不影響華法林經(jīng)肝臟代謝滅活；VKORC1為AA突變純合型，酶表達水平明顯減弱，體內(nèi)凝血因子合成和活化水平明顯下降。該患者的基因型為中國人群最常見的基因型。另患者肝功能正常，且飲食結(jié)構(gòu)固定，病程期間未服用中藥制劑、保健品或營養(yǎng)品，未飲酒。再次查詢患者病史，發(fā)現(xiàn)患者在開始服用華法林1天后(2017年12月21日)，因“肺部感染”在當?shù)蒯t(yī)院住院，并接受“頭孢呋辛”等抗感染治療5 d。因此綜合分析顯示，患者基因、肝功能、飲食等均對華法林無明顯影響，而服用華法林期間合并使用頭孢呋辛極有可能為INR超標的主要原因。與患者及家屬交流，建議改為新型口服抗凝藥物治療，但患者及家屬因經(jīng)濟原因仍堅持使用華法林。遂教育患者如果合并使用抗生素，必須更嚴密監(jiān)測INR，并根據(jù)INR水平調(diào)整華法林劑量。目前隨訪12個月，患者INR穩(wěn)定，未出現(xiàn)栓塞及出血事件。

2 討論

心房顫動是一種以快速且不規(guī)則心房跳動為特征的心律失常性疾病，在發(fā)展中國家的患病率約為0.4%～1%[1]。非瓣膜病房顫患者心房肌纖維失去同步收縮的能力，血流動力學發(fā)生改變，易在心房內(nèi)形成血栓，血栓脫落后造成腦卒中的概率是正常人群的5倍[2]。而適宜劑量的抗凝血藥物如華法林，可以有效減少房顫患者發(fā)生腦卒中的概率。華法林通過抑制肝臟環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體(VKORC)，使無活性的氧化型維生素K無法還原為有活性的還原型維生素K，進而干擾凝血因 子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使其僅停留在無活性的前體階段，從而發(fā)揮抗凝作用[3]。

但華法林藥效易受環(huán)境因素(伴隨疾病、肝腎功能、飲食、合并用藥)和遺傳因素的影響。臨床上常用INR作為參考指標調(diào)整華法林的服用劑量。INR嚴重超標時(INR＞5.0)，患者發(fā)生大出血的相對危險度為INR在2.0～3.0時的6.4倍，如果并發(fā)顱內(nèi)出血或消化道大出血，則房顫患者死亡率顯著增加[4]。

本病例中患者接受頭孢呋辛治療后，INR顯著升高的機制可能是：①頭孢呋辛作為廣譜抗生素，抑制腸道內(nèi)可產(chǎn)生維生素K的革蘭陰性桿菌，減少腸道吸收維生素K，進一步干擾凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化[5]；②華法林的血漿蛋白結(jié)合率＞99%，而只有游離的華法林才能發(fā)揮作用，頭孢呋辛的血漿蛋白結(jié)合率約為40%，可與華法林競爭性結(jié)合血漿蛋白，導致血液中游離華法林增多，增強其抗凝血作用[6]；③大劑量、長時間使用頭孢類抗菌素還可引起血小板功能障礙而導致凝血功能異常，其原因可能是頭孢呋辛作為半抗原，與血漿蛋白結(jié)合后，通過免疫介導，引起體內(nèi)頭孢呋辛相關(guān)IgG-抗血小板抗體升高而破壞血小板，或競爭性地與血小板膜受體結(jié)合，削弱了血小板聚集能力，從而導致出血[7]。但目前頭孢類抗菌素導致血小板減少的機制仍需進一步研究。

臨床上，要重視影響華法林藥效的因素?；颊咭矐?yīng)被提示，如果出現(xiàn)非正?；蜷L時間出血、咖啡色嘔吐物、糞便或尿液顏色的改變、頭痛、頭暈或虛弱等現(xiàn)象，需及時告知醫(yī)生[8]。同時，臨床醫(yī)生對患者進行問診時，要詳盡記錄患者既往或正在服用的各類藥物，留意患者飲食，或?qū)颊哌M行相關(guān)基因檢測，進而制定個體化用藥方案。尤其基層醫(yī)院需加強對華法林的認知，減少華法林的副作用發(fā)生，提高療效，減少醫(yī)患糾紛。

綜上所述，華法林使用不當后果十分嚴重。接受華法林抗凝治療的患者，如果合并使用抗生素，必須嚴密監(jiān)測INR，并密切關(guān)注治療過程中患者是否出現(xiàn)出血現(xiàn)象，以便調(diào)整華法林的服用劑量。