楊琦

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032)

干燥綜合征(SS)是一個(gè)慢性、進(jìn)展緩慢的自身免疫性疾病，以外分泌腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致口干、眼干為特征。本病分為原發(fā)性和繼發(fā)性，后者發(fā)生于另一結(jié)締組織病。原發(fā)性SS可發(fā)病于任何年齡，男女比例為9∶1，約30%的自身免疫性風(fēng)濕性疾病患者繼發(fā)SS。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

原發(fā)性SS的病因至今不明，由感染因素、遺傳因素、內(nèi)分泌因素等多個(gè)病因相互作用的結(jié)果。SS具有較強(qiáng)的免疫遺傳因素。SS患者血清中HLA-B8和HLA-DR3陽(yáng)性率增高，定位于6號(hào)染色體的主要組織相容性復(fù)合物區(qū)域的基因與SS有關(guān)，包括末端著絲粒的補(bǔ)體合成基因，腫瘤壞死因子等位基因，DP和DQ之間的基因和與抗原相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)基因(TAPs)。病毒感染能促進(jìn)自身免疫性唾液腺炎，EB病毒、丙型肝炎病毒及HIV等通過(guò)分子模擬交叉反應(yīng)或隱蔽抗原暴露使機(jī)體形成自身抗原，誘發(fā)自身免疫性疾病。EB病毒的感染部位是唾液腺。如SSA、SSB未能在凋亡時(shí)及時(shí)清除，則成為易感者的自身抗原。SS發(fā)病及進(jìn)展的主要基礎(chǔ)為免疫功能紊亂。患者血清中含有大量針對(duì)非器官特異性抗原的自身抗體，如類風(fēng)濕因子，抗SSA和抗SSB，后兩者與起病時(shí)間早晚，病程長(zhǎng)短，唾液腺肥大及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)嚴(yán)重程度有關(guān)。SS患者體內(nèi)B細(xì)胞活化因子水平升高，同時(shí)B細(xì)胞存在凋亡缺陷，二者提示SS中B細(xì)胞生物學(xué)被干擾。B細(xì)胞大量增殖活化，分化成漿細(xì)胞，產(chǎn)生大量免疫球蛋白及抗體。IL-1β、TNF-α、IL-α集中出現(xiàn)在SS患者小唾液腺組織的單核細(xì)胞和上皮細(xì)胞浸潤(rùn)部位。導(dǎo)管上皮細(xì)胞、炎性浸潤(rùn)部位和血管內(nèi)組織均可見(jiàn)到TNF-α和TNF受體。凋亡在腺體上皮細(xì)胞功能障礙中起一定作用。

2 病理

主要累及外分泌腺體。特征性病理改變是大量單核細(xì)胞浸潤(rùn)形成灶性聚集。浸潤(rùn)灶聚集在導(dǎo)管和腺泡周圍，融合并取代正常腺體。唾液腺和淚腺均可見(jiàn)到腺體間質(zhì)由大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，腺管管腔擴(kuò)張和狹窄等，小唾液腺的上皮細(xì)胞破壞萎縮，功能損害。被單核細(xì)胞浸潤(rùn)的腺體中可能有生發(fā)中心形成。血管壁和血管周圍可見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，可造成栓塞，導(dǎo)致局部缺血。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 一般癥狀 患者常主訴乏力，可有低熱，部分患者伴有雷諾征。

3.2 眼部癥狀 干眼癥是最主要的眼部癥狀，因淚液分泌的黏蛋白減少導(dǎo)致，但較少引起重視，嚴(yán)重者哭泣時(shí)無(wú)淚?；颊邿o(wú)法忍受佩戴隱形眼鏡為干眼癥的一個(gè)早期表現(xiàn)。患者常以磨砂感或眼瞼下砂礫感為就診主訴。其他癥狀還包括紅腫、眼疲勞、畏光、燒灼感、淚液減少、瘙癢，眥部有黏稠絲狀分泌物聚集。少數(shù)患者出現(xiàn)淚腺腫大。部分患者反復(fù)出現(xiàn)結(jié)膜炎、化膿感染。

3.3 口干燥癥 主要的口腔癥狀是口干，患者需要不斷保持口腔濕潤(rùn)才覺(jué)得舒適?；颊哌M(jìn)食干性食物時(shí)吞咽困難，需用水或流質(zhì)送服。頻繁說(shuō)話是自覺(jué)舌“發(fā)黏”，需頻繁飲水。唾液分泌及唾液中的抗菌成分減少，對(duì)牙齦的滋養(yǎng)和牙齒清潔能力減弱，導(dǎo)致牙齒逐漸變黑，成片脫落，只殘留牙根，稱為“猖獗齒”。部分因齲齒性填充治療的患者，早期癥狀可為填充物脫落。50%的患者出現(xiàn)唾液腺腫大，為間歇性，腮腺腫大多見(jiàn)，少數(shù)患者出現(xiàn)頜下腺及舌下腺腫大，可為單側(cè)或雙側(cè)受累，10 d左右自行消退。舌干燥導(dǎo)致舌痛、舌面干裂，舌乳頭萎縮。

3.4 其他外分泌腺癥狀 鼻干燥癥也比較常見(jiàn)。呼吸道黏膜腺體分泌減少，可能出現(xiàn)慢性干咳、氣管干燥。瘙癢和皮膚脫屑為皮膚干燥癥引起，汗液分泌減少。胃腸道液分泌減少引起萎縮性胃炎、食管黏膜萎縮等。陰道干燥癥引起瘙癢、刺激感及性交困難。

3.5 骨骼肌肉癥狀 54%～84%的原發(fā)性SS患者病程中至少有一次非侵襲性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，主要為滑膜炎，侵蝕性關(guān)節(jié)炎罕見(jiàn)?；颊呖捎屑⊥窗Y狀，但肌酶升高少見(jiàn)，患者肌肉活檢可見(jiàn)血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及包涵體，活檢陽(yáng)性結(jié)果與肌肉癥狀并不一致。

3.6 呼吸系統(tǒng) 肺部受累常見(jiàn)，大部分患者無(wú)呼吸系統(tǒng)癥狀。黏膜纖毛清潔能力受損可引起咳嗽癥狀。干咳是小氣道受累的表現(xiàn)。腺體分泌減少可反復(fù)繼發(fā)感染。肺間質(zhì)病變是最常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)病變，多數(shù)患者病變輕微，可長(zhǎng)期保持穩(wěn)定。少數(shù)患者進(jìn)行性加重，出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化，出現(xiàn)進(jìn)行性氣短、低氧血癥。

3.7 消化系統(tǒng) 約一半原發(fā)性SS的患者有消化道癥狀，內(nèi)鏡檢查約25%合并淺表性胃炎。嚴(yán)重萎縮性胃炎的患者可出現(xiàn)持續(xù)腹脹、上腹不適。20%患者出現(xiàn)肝損害，表現(xiàn)為黃疸和轉(zhuǎn)氨酶異常，7%～13%患者抗線粒體抗體陽(yáng)性，提示原發(fā)性SS和原發(fā)性膽汁性肝硬化關(guān)系密切。30%的患者有免疫反應(yīng)性胰蛋白酶升高，近3/4的患者胰腺功能檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)異常。

3.8 腎臟損害 主要為間質(zhì)性腎炎，主要累及遠(yuǎn)端腎小管，表現(xiàn)為Ⅰ型腎小管酸中毒，臨床表現(xiàn)為低滲尿，常伴有低鉀，嚴(yán)重者引起周期性低鉀性肌肉麻痹。蛋白尿發(fā)橫在約20%的患者，主要為腎小管源性，提示近端小管功能障礙。腎小管排鈣增多可導(dǎo)致腎鈣化，鈣鹽沉積形成腎結(jié)石。腎小球腎炎少見(jiàn)。

3.9 血液系統(tǒng) 可出現(xiàn)白細(xì)胞和(或)血小板減少。持續(xù)腮腺腫大、紫癜、白細(xì)胞減低、冷球蛋白血癥及補(bǔ)體C4減低常提示可能出現(xiàn)淋巴瘤，原發(fā)性SS患者合并非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的40倍。淋巴瘤多出現(xiàn)在黏膜相關(guān)的淋巴組織、唾液腺和頸部淋巴結(jié)，常在疾病后期出現(xiàn)，大多低度惡性，通常在唇腺活檢是偶然發(fā)現(xiàn)。

3.10 血管炎 可累及小和中等大小血管，最常見(jiàn)的表現(xiàn)是紫癜，是血液高黏滯性和免疫復(fù)合物介導(dǎo)的皮膚血管炎聯(lián)合導(dǎo)致。還可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的蕁麻疹及皮膚潰瘍，血管炎亞型的范圍從過(guò)敏性血管炎到壞死性血管炎。約13%的患者有雷諾現(xiàn)象。

3.11 神經(jīng)系統(tǒng) 腦神經(jīng)和周圍神經(jīng)均可受累，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累相對(duì)少見(jiàn)。感覺(jué)性聽(tīng)力喪失見(jiàn)于約1/2的SS患者，與抗心磷脂抗體的存在相關(guān)。三叉神經(jīng)病變?cè)谠l(fā)性干燥綜合征并發(fā)的神經(jīng)病變中最具有特征性。

4 輔助檢查

抗SSA抗體和抗SSB抗體有助于疾病的診斷，抗SSA抗體敏感性高，抗SSB抗體特異性強(qiáng)。43%的患者類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，5%～10%的患者抗RNP抗體陽(yáng)性，20%患者抗心磷脂抗體陽(yáng)性。多數(shù)患者免疫球蛋白明顯增高，為多克隆性，來(lái)源于高度增殖的淋巴細(xì)胞，引起紫癜、血沉增快。出現(xiàn)局球蛋白血癥、單克隆丙球蛋白血癥或冷球蛋白血癥的患者需警惕淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。

5 診斷

目前，廣泛采用2002年修訂的原發(fā)性SS的國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)。

①口腔癥狀。3項(xiàng)中有≥1項(xiàng)陽(yáng)性：a.每日感口干，持續(xù)＞3個(gè)月；b.成年后腮腺反復(fù)或持續(xù)腫大；c.吞咽干性食物時(shí)需用水幫助。②眼部癥狀。3項(xiàng)中有≥l項(xiàng)陽(yáng)性：a.每日感到不能忍受的眼干，持續(xù)＞3個(gè)月；b.有反復(fù)的砂子進(jìn)眼或砂磨感覺(jué)；c.每日需用人工淚液≥3次。③眼部體征。下述檢查有≥l項(xiàng)陽(yáng)性：a.Schirmer I試驗(yàn)(+)(＜5 mm/5 min)；b.角膜染色(+)。④組織學(xué)檢查。下唇腺病理示淋巴細(xì)胞灶數(shù)量≥l，即4 mm2組織內(nèi)有≥50個(gè)淋巴細(xì)胞聚集于唇腺間質(zhì)者為1灶。⑤涎腺受損。下述檢查有≥l項(xiàng)陽(yáng)性：a.涎液流率(+)(≤1.5 mL/15 min)；b.腮腺造影(+)；c.涎腺同位索檢查(+)。⑥自身抗體。雙擴(kuò)散法抗SSA抗體或抗SSB抗體(+)。

原發(fā)性S S：無(wú)任何潛在疾病的情況下，有下述2條則可診斷：符合≥4條，但必須含有條目④(組織學(xué)檢查)和(或)條目⑥(自身抗體)；條目③、④、⑤、⑥中任3條陽(yáng)性。

繼發(fā)性SS：患者有潛在的疾病(如任一結(jié)締組織病)，而符合①和②中任一條，同時(shí)符合條目③、④、⑤中任兩條。

必須除外：頸頭面部放療史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、格雷夫斯病、抗乙酰膽堿藥的應(yīng)用(如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等)。

6 治療

本病目前無(wú)根治辦法。主要治療目的是緩解癥狀，通過(guò)替代物或刺激分泌物以限制口干燥癥和干燥性角膜炎造成的損傷。治療策略分為濕潤(rùn)劑替代治療、促進(jìn)內(nèi)源性分泌及改善臟器受累3個(gè)階段。

口干燥癥緩解較為困難，最好的替代品是水，停止吸煙、飲酒以及避免應(yīng)用引起口干的藥物，精細(xì)的口腔護(hù)理以及經(jīng)?？谇豢凭驮\可以減少齲齒及阻止牙齒成片脫落。建議使用加濕器增加周圍環(huán)境的濕潤(rùn)度，避免使用提供熱風(fēng)的供暖系統(tǒng)和過(guò)度使用空調(diào)?？诟苫颊咦顕?yán)重的情況之一為口腔念珠菌病，首選治療方法為制霉菌素。

干眼癥的常用替代治療為人工淚液，減輕角膜損傷，常用含有聚乙烯醇或甲基纖維素的標(biāo)準(zhǔn)人工淚液，潤(rùn)滑膏藥和羥丙基纖維素嵌入物建議只在夜間睡前使用。合并角膜潰瘍患者建議應(yīng)用眼貼和硼酸軟膏。環(huán)孢素滴眼乳劑在一些患者中有效。

非甾體類藥物和羥氯喹用于控制關(guān)節(jié)癥狀。腎小管酸中毒患者建議口服碳酸氫鈉。激素和免疫抑制劑不推薦常規(guī)應(yīng)用，只用于治療病情進(jìn)展迅速或合并系統(tǒng)性血管炎時(shí)。

7 預(yù)后

本病預(yù)后良好，多進(jìn)展緩慢。中樞神經(jīng)病變、惡性淋巴瘤、腎小管受損伴腎功能不全及進(jìn)行性肺纖維化的患者預(yù)后差。