袁愛倩，趙粉琴

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000)

卵巢儲備功能低下(diminished ovarian reserve，DOR)是指隨著年齡的增長，卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量逐漸減少，卵母細(xì)胞質(zhì)量亦隨之下降，最終導(dǎo)致女性生育潛能下降。女性的卵巢具有產(chǎn)生卵子和分泌性激素的雙重功能，隨著現(xiàn)代生活壓力的增大及飲食結(jié)構(gòu)的改變，卵巢易受內(nèi)外多種因素影響，其中與年齡相關(guān)的氧化應(yīng)激、自由基失衡、異常血管化都會影響卵母細(xì)胞質(zhì)量，其余還包括遺傳性疾病、感染因素、醫(yī)源性損傷、自身免疫性疾病、環(huán)境因素等均可導(dǎo)致卵巢內(nèi)卵泡逐漸耗竭或被破壞而發(fā)生卵巢功能衰退[1]。臨床上治療DOR首選激素替代療法，通過外源性補(bǔ)充性激素，從而改善潮熱盜汗、陰道干澀等一系列圍絕經(jīng)期癥狀，但長期使用雌激素極易引發(fā)子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等疾病[2]，大大限制了激素的臨床應(yīng)用。根據(jù)DOR相關(guān)病史及主要臨床表現(xiàn)，中醫(yī)可將其歸為“月經(jīng)過少”“經(jīng)閉”“經(jīng)枯”“不孕”等范疇。本文重點(diǎn)講述卵巢儲備功能低下所致月經(jīng)過少為主要臨床表現(xiàn)的疾病。

1 精血同源理論

中醫(yī)基礎(chǔ)理論認(rèn)為精與血都由水谷精微化生和充養(yǎng)，腎藏精，肝藏血，精能生血，血可化精，兩者相互滋生，相互轉(zhuǎn)化，由此稱為“精血同源”，又常稱為“肝腎同源”。腎藏精，主生殖，是“生殖之本”；肝為血海，女子以血為本，女子的經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)均以血為基礎(chǔ)，葉天士所著《臨證指南醫(yī)案》中寫到“女子以肝為先天”。卵巢儲備功能低下患者的臨床特征常表現(xiàn)為月經(jīng)過少、月經(jīng)后期、經(jīng)閉、不孕等，故治療該病當(dāng)以滋補(bǔ)肝腎為主。女子七七，男子七八，精血虧虛，機(jī)體衰老。肝藏血，腎藏精，肝之陰血充沛，營血能調(diào)，則能下輸以養(yǎng)腎，化精以藏之；腎之陰精充沛，則精能化血以養(yǎng)肝，水能涵木，肝氣調(diào)達(dá)，則無亢害橫逆之弊。肝腎之間，精血同源，同盛同衰。

1.1 經(jīng)本于腎

腎藏精，主生長發(fā)育生殖，《素問·六節(jié)臟象論》曰：“腎主蟄，封藏之本，精之處也?！蹦I中所藏之精有先、后天之分，先天之精來源于父母的生殖之精，與生俱來，藏于腎中，出生前是生命的構(gòu)成本源，出生之后便成為人體生長發(fā)育和生殖的物質(zhì)基礎(chǔ)?！鹅`樞·決氣》說：“兩神相搏，合而成形，常先身生，是謂精?！焙筇熘珌碓从谄⑽高\(yùn)化水谷精微所得，《素問·上古天真論 》：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之?！毕群筇熘嗷ゴ龠M(jìn)，相互輔助，人體之精才能充盛。《傅青主女科》：“經(jīng)水出諸腎”。腎藏精，主生殖，為天癸之源。天癸來至，女子月經(jīng)來潮，男子出現(xiàn)排精現(xiàn)象，隨著腎精及腎氣的不斷充盛，進(jìn)而維持人體生殖機(jī)能旺盛。腎為先天之本、元?dú)庵?，關(guān)乎生殖，封藏固秘，是機(jī)體功能活動的原動力。經(jīng)血由腎精所化，腎精充盛，血海滿盈，月經(jīng)如期而至。精血同源，血是月經(jīng)、胎孕的物質(zhì)基礎(chǔ)，因而腎在婦科疾病中至關(guān)重要。

1.2 女子以肝為先天

肝具有主疏泄和主藏血的生理機(jī)能，其用屬陽，其體屬陰，故《臨證指南醫(yī)案·肝風(fēng)》中說：“肝體陰而用陽”。肝藏血是指肝具有貯藏血液、調(diào)節(jié)血量及防止出血的功能，故有“肝為血?！敝Q，肝貯藏充足的血液，為女子月經(jīng)來潮的重要保證。沖為血海，任主胞胎。沖脈起于胞中而通于肝，肝藏血充足，藏血功能正常，余血方可下注血海，沖脈血液充盛，月經(jīng)則按時來潮。肝的疏泄功能可以促進(jìn)男子排精與女子排卵行經(jīng)。《格致余論·陽有余陰不足論》說：“主閉藏者腎也，司疏泄者肝也?！备螝馐栊构δ苷＃瑒t月經(jīng)周期正常，按時排卵，經(jīng)行通暢，若肝失疏泄，氣機(jī)失調(diào)，則出現(xiàn)經(jīng)行不暢，甚或痛經(jīng)，卵巢不排卵或排卵延遲，引起無排卵性子宮出血或月經(jīng)周期延長，甚至導(dǎo)致不孕?？梢姼螝獾氖栊构δ軐ε拥纳硻C(jī)能尤為重要，故葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中說：“女子以肝為先天”。精血同源，腎精化生肝血，肝臟的疏泄功能得以正常發(fā)揮，卵巢中卵子發(fā)育成熟按時排卵，子宮內(nèi)膜隨著天癸的周期性變化相應(yīng)地出現(xiàn)增生、分泌、脫落變化，最終“月事以時下”。

2 左歸丸為補(bǔ)腎填精經(jīng)典方

左歸丸出自張景岳所著《景岳全書·新方八陣》，原方由熟地八兩、山茱萸四兩、山藥炒四兩、枸杞四兩、川牛膝三兩、菟絲子四兩、鹿角膠四兩、龜板膠四兩共八味藥組成。方中以熟地為君，滋腎填精；山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎，固秘精氣，山藥補(bǔ)脾益陰，滋腎固精，龜板膠滋陰補(bǔ)髓，鹿角膠補(bǔ)益精血，溫壯腎陽，配入補(bǔ)陰方中，而有“陽中求陰”之義，皆為臣藥；枸杞子補(bǔ)肝腎，益精血，菟絲子補(bǔ)肝腎，助精髓，川牛膝益肝腎，強(qiáng)筋骨，俱為佐藥。全方的配伍注重寓調(diào)節(jié)腎的陰陽平衡于補(bǔ)腎之中，以平為期，共達(dá)滋陰補(bǔ)腎、填精益髓之功。實(shí)驗(yàn)研究表明[3]，左歸丸可以調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，其作用則是通過減輕下丘腦-垂體-性腺的功能損害并修復(fù)其功能而實(shí)現(xiàn)的。而此軸與中醫(yī)的腎密切相關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[4]，補(bǔ)腎益精養(yǎng)血等中藥可以增加大鼠子宮及卵巢重量，升高血清E2、P等水平，并增加大鼠的卵泡數(shù)和黃體數(shù)，提高受孕率。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[5]，左歸丸能夠改善及延緩自然衰老所導(dǎo)致的學(xué)習(xí)功能減退，其機(jī)理可能是左歸丸可以顯著促進(jìn)PGC-1α蛋白表達(dá)，進(jìn)而改善和提高大腦中樞神經(jīng)的線粒體功能，促進(jìn)中樞神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝，從而延緩衰老，符合中醫(yī)補(bǔ)腎生髓的內(nèi)涵。

3 經(jīng)典案例

患者李某某，25歲，已婚，2019年1月14日就診，自述有2個月月經(jīng)未行?；颊哂?年前開始出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂，約40天一行，有時甚至2～3個月來1次，每次月經(jīng)量少，色紫黯，經(jīng)期2天即凈，曾多次服用藥物(具體藥物及劑量不詳)治療效果不佳，藥停后病情易反復(fù)?，F(xiàn)患者月經(jīng)2月未行，平時月經(jīng)量少，伴潮熱汗出、腰膝酸軟，面色萎黃，疲乏無力，頭暈耳鳴，食欲差，夜夢多，大便干，小便正常。舌質(zhì)紅，苔薄白，脈細(xì)弦。門診查性激素示：FSH 17.8 mIU/mL，LH 15.3 mIU/mL，E2 30 pg/mL；AMH 0.67 ng/mL。婦科彩超示：宮體大小38 mm×33 mm×29 mm，子宮內(nèi)膜厚5 mm，左側(cè)卵巢大小約27 mm×15 mm，右側(cè)卵巢大小約26 mm×16 mm，未見卵泡。西醫(yī)診斷：卵巢儲備功能低下。中醫(yī)診斷：月經(jīng)后期，屬腎陰虛證。以補(bǔ)腎益精，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)為治則，方用左歸丸加減治療，具體方藥如下：熟地黃15 g，炒山藥15 g，枸杞子15 g，鹽菟絲子15 g，川牛膝18 g，黃芪30 g，酒黃精15 g，鹽知母18 g，北沙參24 g，鹿角膠15 g，鹽杜仲15 g，蜜百合30 g，山楂20 g，炒谷芽20 g，炒麥芽15 g。共10劑，水煎服，每日1劑，每日兩次。西藥給予戊酸雌二醇片1 mg 1片/次，1次/日，連續(xù)服用21 d，于服補(bǔ)佳樂第11天加用黃體酮膠囊100 mg，1次/日，連服10 d，同時停藥。若吃藥過程中月經(jīng)來則停補(bǔ)佳樂和黃體酮，中藥可繼續(xù)服用?；颊哂诜幍?7天時月經(jīng)來潮，量少，血色為暗褐色，3天即凈?；颊邎猿址?個周期，每次月經(jīng)可按時來潮，根據(jù)臨床癥狀對方藥進(jìn)行加減，服藥第四個月于月經(jīng)周期第2天復(fù)查性激素示：FSH 8.9 mIU/mL，LH 10.3 mIU/mL，E2 32 pg/mL；AMH 1.21 ng/mL。婦科彩超示：宮體大小40 mm×35 mm×30 mm，子宮內(nèi)膜厚4 mm，左側(cè)卵巢大小約28 mm×15 mm，卵泡大小約6 mm×4 mm，右側(cè)卵巢大小約27 mm×17 mm，卵泡大小約5 mm×4 mm。此后患者每次月經(jīng)間期堅持服用中藥進(jìn)行調(diào)理，間斷服用人參歸脾丸及六味地黃丸，月經(jīng)周期一般30～35天左右，月經(jīng)量較前增多，情緒、睡眠均較前改善。隨訪患者于2019年7月25日行婦科彩超提示：宮內(nèi)早孕，約孕7周。

按：患者為育齡期婦女，已婚未育，近3年開始出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂，伴月經(jīng)量少，臨床表現(xiàn)多為腎陰虛癥狀，伴后天脾胃不足之癥，因此在左歸丸滋腎補(bǔ)陰的同時給予山楂、炒谷芽、炒麥芽等健脾開胃以助脾胃運(yùn)化，增強(qiáng)后天脾胃之功。鑒于患者已婚未育，彩超提示子宮體徑偏小，因此在治療過程中不但要關(guān)注患者月經(jīng)周期長短及月經(jīng)量的多少，還必須補(bǔ)充一定量的雌激素促進(jìn)子宮發(fā)育，同時囑患者于排卵期監(jiān)測卵泡，為后期備孕做準(zhǔn)備。間斷服用人參歸脾丸可促進(jìn)患者脾胃功能運(yùn)化，氣血化生有源，共奏健脾養(yǎng)血之功?？姑缋赵嚬芗に?AMH)在臨床上可用于早期評估卵巢儲備功能，在女性16～25歲高峰期后便隨著年齡增長逐漸減少，直至卵巢功能衰竭后檢測不出，其檢測時間不受限制，臨床應(yīng)用廣泛方便。有研究發(fā)現(xiàn)[6]AMH與年齡呈負(fù)相關(guān)，與竇卵泡數(shù)呈正相關(guān)，因此在臨床診療過程中可以聯(lián)合AMH、性激素及竇卵泡數(shù)綜合評估女性卵巢儲備功能，進(jìn)一步評估患者生育能力。總之，在中藥補(bǔ)腎填精的基礎(chǔ)上給予西藥人工周期促進(jìn)子宮發(fā)育及內(nèi)膜生長，兼顧后天脾胃功能，同時給予患者心理疏導(dǎo)，月經(jīng)按時來潮，月經(jīng)量較前增多，自然受孕便順理成章。

4 討論

DOR患者疾病早期多表現(xiàn)為月經(jīng)過少，后期則出現(xiàn)月經(jīng)周期逐漸延長，直至閉經(jīng)。月經(jīng)過少通常是指月經(jīng)量較以往明顯減少，或者行經(jīng)時間不足2天，甚或點(diǎn)滴即凈者，一般每次行經(jīng)時月經(jīng)量少于20 mL，但月經(jīng)周期與以往大致相同?！敖?jīng)水少”早在晉代王叔和所著《脈經(jīng)·平妊娠胎動血分水分吐下腹痛證》中就有記錄，書中提及“亡其津液”是該病基本病機(jī)。其病因病機(jī)有虛實(shí)之分，虛者大多由于精血化源不足，沖任血海虧虛，經(jīng)血乏源；實(shí)者多因體內(nèi)痰瘀阻滯沖任，血行不暢發(fā)為月經(jīng)過少。臨床以腎虛、血虛、血瘀、痰濕多見。治療該病時應(yīng)明確辨證論治，虛者重在補(bǔ)腎滋腎或濡養(yǎng)精血，不可妄行攻破，以免重傷精血；實(shí)者宜活血化瘀，兼以溫經(jīng)、行氣、祛痰，中病即止，不可過量久用。虛實(shí)錯雜者，攻補(bǔ)兼施。早在《素問病機(jī)氣宜保命集·婦人胎產(chǎn)論》中便提到 “婦人經(jīng)水少血色和者” 可用“四物四兩加熟地黃、當(dāng)歸各一兩”來治療。明代萬全所著《萬氏婦人科·調(diào)經(jīng)章》中提到“瘦人經(jīng)水來少者，責(zé)其血虛少也，四物人參湯主之”，“肥人經(jīng)水來少者，責(zé)其痰礙經(jīng)隧也，用二陳加芎歸湯主之?！?治療該病時除了關(guān)注患者月經(jīng)量的多少，其月經(jīng)周期正常與否也至關(guān)重要，若出現(xiàn)月經(jīng)過少伴隨月經(jīng)周期延長，此時應(yīng)警惕卵巢儲備功能異常的出現(xiàn)，應(yīng)及時檢測患者性激素及AMH，結(jié)合患者年齡及是否有生育要求來制定個體治療方案，臨證需給予重視并及早診治。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DOR的致病因素有：第一是腎衰天癸竭，第二是涉及肝脾氣血，第三免疫功能受損，關(guān)鍵在腎臟。陰陽紊亂失調(diào)可見虛實(shí)交雜錯亂諸多癥狀，變化難測，治當(dāng)從本，大多通過補(bǔ)腎，養(yǎng)血，調(diào)理沖任臟腑達(dá)到治療的目的。中醫(yī)理論認(rèn)為 “腎主生殖”“經(jīng)本于腎”，補(bǔ)腎、補(bǔ)虛中藥多具有促排卵、助孕及促進(jìn)早期胚胎發(fā)育的作用。腎虛是DOR的基本病機(jī)，沖任虧虛，天癸將竭，而表現(xiàn)陰陽失調(diào),臟腑氣血功能不相協(xié)調(diào),則出現(xiàn)一系列圍絕經(jīng)期癥狀,因此補(bǔ)腎益精為治療的根本所在。日、韓等中藥免疫藥理專家研究證實(shí)，衰老與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)失衡關(guān)系密切，其中HPO軸衰退，導(dǎo)致HPA軸隨增齡呈現(xiàn)慢性亢進(jìn)狀態(tài)[7]。研究表明[8]左歸丸在臨床上治療圍絕經(jīng)期綜合征患者療效顯著，其不僅可以改善雌激素缺乏癥狀，而且可以刺激腺體分泌，改善陰道干澀等不適癥狀。實(shí)驗(yàn)研究表明[9-10]左歸丸對衰老相關(guān)的骨質(zhì)疏松、精弱、卵巢早衰等具有調(diào)節(jié)作用。郭淑敏等[11]研究發(fā)現(xiàn)左歸丸可調(diào)節(jié)化療源性POF大鼠內(nèi)分泌水平，抑制卵泡凋亡，修復(fù)卵巢功能，進(jìn)而提高受孕率，改善生育能力。有研究表明[12]，PI3K/AKT信號系統(tǒng)存在于顆粒細(xì)胞中，其可調(diào)控顆粒細(xì)胞的增值與分化，抑制小鼠原始卵泡卵母細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)研究表明[13]補(bǔ)腎養(yǎng)血中藥可促進(jìn)高齡雌性小鼠卵泡發(fā)育，增加排卵數(shù)及優(yōu)質(zhì)卵泡數(shù)，提高生育能力，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)PI3K/AKT/FOXO3a的表達(dá)有關(guān)。

隨著國家二胎政策的開放，越來越多的女性對月經(jīng)的關(guān)注度也隨之提高，婦女普遍認(rèn)為月經(jīng)按時來潮是妊娠的基本前提。卵巢早衰(POF)意味著卵巢功能永久性的衰退，是不可逆疾病，國外調(diào)查報告顯示，從DOR發(fā)展到POF需要1～6年的時間，二者皆是女性生育力下降甚至喪失的危險信號?！安恢我巡≈挝床　笔欠啦○B(yǎng)生之道，對于DOR患者，若能早期診斷、早期治療，可以阻止其向POF發(fā)展。DOR發(fā)病有早晚之分，病情有輕重之別，治療亦應(yīng)根據(jù)個體差異，辨病結(jié)合辨證，因人制宜，尤其對于年齡偏小又未婚、未孕的患者，應(yīng)及時進(jìn)行規(guī)范治療。