李志丹，童康爾，朱偉偉

(紹興市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，浙江 紹興 312000)

手足綜合征(Hand-Foot Syndrome, HFS)是抗腫瘤治療期間出現(xiàn)的藥物毒副反應，出現(xiàn)率較高，且與劑量累積相關，對皮膚、神經(jīng)造成損傷；一般以麻木、刺痛、感覺異常為主要表現(xiàn)，嚴重者出現(xiàn)皮膚表面腫脹或紅斑、脫屑、皸裂、硬結(jié)樣水泡或嚴重疼痛等為主[1]；我們臨床上常用的卡培他濱和氟尿嘧啶等抗癌藥物，都是引起HFS的常見原因，多在藥物使用后3天～10個月出現(xiàn)，部分患者停藥后癥狀可自行緩解，一旦繼續(xù)使用藥物，HFS癥狀會再次出現(xiàn)。HFS目前已公認為卡培他濱(Capecitabine)所致的慢性劑量限制性毒性反應，發(fā)生率較高，成為目前臨床尚亟待解決的重要難題[2]，影響正常的化療療程，以致如何解決這一難題變得極為重要。HFS防治的規(guī)范及指南仍無標準，但中醫(yī)藥在這方面應用研究已取得了一定的成效。本課題項目采用黃芪桂枝五物湯加味浸洗防治卡培他濱相關性手足綜合征，療效顯著，副反應小，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2018年12月期間，我院腫瘤病區(qū)收治住院的經(jīng)病理明確為晚期惡性腫瘤，并給予單藥卡培他濱化療的患者50例作為研究對象。采用隨機單盲法予以分組，分治療組及對照組各25例患者；治療組中男11例，女14例；平均(64.84±7.02)歲；乳腺癌6例，胃癌12例，大腸癌7例；中醫(yī)癥狀積分(4.16±3.12)分；卡氏評分(KPS)(77.20±5.42)分。對照組中男12例，女13例；平均(63.56±7.21)歲；乳腺癌6例，胃癌13例，大腸癌6例；中醫(yī)癥狀積分(5.20±3.52)分；KPS(76.80±6.27)分。兩組患者比較，性別、年齡、病種、中醫(yī)癥狀積分、KPS評分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準、納入標準及排除標準

HFS的診斷參照相關文獻[3]標準擬定。納入標準：①已病理確診的晚期腫瘤患者；②均使用卡培他濱單藥化療；③年齡≤75歲，體力狀況(KPS)評分[4]≥60分；④語言表述能力正常，排除智力、精神障礙，并自愿簽署知情同意書。排除標準: ①出現(xiàn)腫瘤晚期病情急劇惡化或無法耐受化療者；②因個體差異，對所用藥物過敏者；③合并有心腦血管病及肝腎肺相關嚴重疾病者；④依從性差而無法正確配合使用藥物者；⑤治療期間自行要求研究中止者；本次研究前由醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.3 治療方法

通過隨機單盲法將所有病例分為兩組，選擇單藥化療藥物卡培他濱(商品名：希羅達；規(guī)格：0.5 g:12片/盒)，用量2500 mg/m2口服，每日2次，第1～14 d口服，21 d為一個治療周期，每周期休息7 d。對照組患者化療期間采用常規(guī)方法預防，做好肢體保暖工作，平時穿戴手套、不穿過緊的鞋子，減少表面摩擦及受壓，盡量避免暴曬及冷水刺激，必要時外用膚必潤軟膏等，如果出現(xiàn)水泡及癥狀加重及時給予對癥處理。治療組患者化療起始便同期使用中藥浸洗，選用本科室臨床經(jīng)驗方，以黃芪桂枝五物湯加味(已通過前期患者預試，效果較好)，藥用黃芪30 g，桂枝10 g，白芍20 g，生姜10 g，大棗30 g，炒白術(shù)20 g，茯苓20 g，丹參20 g，野菊花15 g，紫花地丁15 g，每日1劑，采用煎藥機水煎成400 mL藥液分裝2袋，每次取用1袋，兌水1 500 mL(水溫34～37℃)，手足各浸洗10 min，2次/日，連用7 d為一個觀察周期，共觀察6個周期。

1.4 觀察指標

①參照美國國立癌癥研究所制定的NCI分級標準[5]：0級:正常，無任何明顯手和(或)足不良反應；Ⅰ級:表現(xiàn)為手和(或)足麻木、感覺異常、紅斑等不適，患者的日常生活未受影響；Ⅱ級:表現(xiàn)為手和(或)足紅斑、腫脹伴有疼痛，對患者日常生活造成一定的影響；Ⅲ級:表現(xiàn)為手和(或)足濕性脫屑、水皰、手足潰瘍并伴嚴重的疼痛，嚴重影響到患者日常生活。HFS發(fā)生率=HFS發(fā)生例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。②數(shù)字疼痛強度量表(Numerical Rating Scale,NRS)評分：0分，無痛；1～3分，輕度疼痛(未影響正常睡眠)；4～6分，中度疼痛；7～9分，重度疼痛(不能入睡或出現(xiàn)睡眠中痛醒)；10分，劇痛。③中醫(yī)癥狀積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年版)，選擇皮膚干燥、麻木、紅腫及灼痛四種常見癥狀，按正常、輕、中、重分為四級，分別以0、1、2、3計分，對治療后患者的一般癥狀評分進行比較。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 HFS的發(fā)生率比較及分級情況

HFS總發(fā)生率治療組為35%，明顯低于對照組68%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；NCI分級Ⅱ級以上患者的發(fā)生率治療組低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 疼痛的發(fā)生率比較及NRS評分

疼痛發(fā)生率治療組為32%，明顯低于對照組64%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；NRS評分強度治療組明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者HFS發(fā)生率比較

注:與對照組比較，*P<0.05

表2 兩組患者疼痛情況比較

注:與對照組比較，*P<0.05

2.3 中醫(yī)癥狀計分情況

患者治療前后的中醫(yī)癥狀計分改善情況比較，治療組患者治療后計分明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后中醫(yī)癥狀計分比較

注:與對照組比較，*P<0.05

3 討論

手足綜合征(HFS)為化療藥物治療后的常見毒副反應，發(fā)病機理目前仍未明確，相關機理包含環(huán)加氧酶(COX-2)的表達過度，胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)過高表達或二氫嘧啶脫氫酶(DPD)表達下降或活性減低，卡培他濱藥物在體內(nèi)代謝后的物質(zhì)以及局部壓力、溫度改變等相關[6]；卡培他濱(Capecitabine)為口服抗腫瘤藥物，是新一代的氟尿嘧啶類制劑, 其機理是藥物口服后在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶(5-FU)，從而發(fā)揮藥物的抗腫瘤作用，在晚期乳腺癌、結(jié)直腸癌及胃癌等單藥或聯(lián)合化療中廣泛運用[7]，其最大的優(yōu)勢在于高效低毒、用藥方便等；卡培他濱的化療期間HFS較常出現(xiàn)，在部分需卡培他濱化療的乳腺癌及大腸癌患者研究中, HFS發(fā)生率大概19%～68%，其產(chǎn)生的疼痛、感覺異常等癥狀給患者造成了身心傷害，嚴重者需中斷化療。

目前是否存在理想的HFS治療藥物, 答案當然是否定的；部分患者采用COX-2抑制劑(如塞來昔布)雖然有效, 但存在可導致心血管意外增加的風險因素；作為常規(guī)預防的B族維生素(VitB6), 也未通過臨床隨機對照實驗進一步加以證實；臨床醫(yī)師多采取對癥處理為主,難以達到滿意的療效。中醫(yī)有其特色的優(yōu)勢，特有的“統(tǒng)一整體觀”加以辨證論治，在增效減毒方面有奇特的臨床療效；同時，中醫(yī)外治法得以臨床應用為中醫(yī)醫(yī)療技術(shù)在腫瘤的治療中拓寬了道路。

中醫(yī)多將HFS歸入“血痹”一病，該病名首現(xiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其曰“邪入于陰，則為血痹”；《內(nèi)經(jīng)》中還指出黃芪桂枝五物湯作為治療“血痹”的經(jīng)典方劑。中醫(yī)認為，本病當以氣血虛衰為其本，營血虛滯為其標；氣虛則肺不足，衛(wèi)表不固，化氣行血之功能受阻，治擬溫陽行氣、祛邪活血為法。其癥在表，法以外治，辨證則以扶助正氣、活血解毒祛瘀施治，可彰顯療效。“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥亦即內(nèi)治之藥，所異者法耳?！薄独碚擇壩摹烦蔀橥庵畏ɡ碚摰淖畛跛枷?，影響甚遠。外治與內(nèi)治同為中醫(yī)基本療法，術(shù)雖相異，其本為一。中醫(yī)治病，辨證為主，配合臟腑辨證及八綱辨證，遣方選藥治療；內(nèi)治法依此，外治法亦然；中醫(yī)外治法的遣方選藥，也應遵循中醫(yī)基礎理論和中藥基本藥理的指導方向；兩者的差異僅給藥方法與途徑不同而已。《傷寒雜病論》一書也有中藥外治法的相關記載，“黃連粉”“苦參湯”便是其中關于外治的運用，后世曾將該書譽為“外治之祖”。中藥浸洗為中醫(yī)外治的其中一種方式，用于治療HFS，采用中藥外用，使藥液通過表皮、孔竅及腧穴等加以吸收進入體內(nèi)，通過血脈運行輸布全身，發(fā)揮藥物的治療作用。HFS為皮膚表淺發(fā)病，給予中藥浸洗，可促進表皮吸收，使藥液直達病所，操作簡單、起效迅速、耐受性好，患者對治療的依從性較高。

本研究采用本科室經(jīng)驗方黃芪桂枝五物湯加味煎煮產(chǎn)生的藥液兌水浸洗防治手足綜合征，療效明顯。組方：生黃芪、桂枝、白芍、生姜、大棗、炒白術(shù)、茯苓、丹參、野菊花、紫花地丁；方中君用黃芪，配生姜，以益氣補虛、通陽發(fā)表，藥行與表，可固衛(wèi)表而行氣血，氣血暢則肌膚麻木自消；取桂枝之功以辛溫通陽、發(fā)表化氣，溫經(jīng)通痹風寒自散；黃芪、桂枝相配，益氣而振衛(wèi)陽，固表不留邪，兩藥共奏益氣溫陽、和血通經(jīng)之功；輔以白芍，解肌通脈而行調(diào)和營衛(wèi)之功；不通則痛，用丹參以活血祛瘀，血脈通則疼痛自除；加用清熱解毒、消腫止痛之野菊花、紫花地??；最后用大棗甘溫益氣以調(diào)和諸藥，增強整體之功效。研究表明，黃芪桂枝五物湯的功效包含抗炎、鎮(zhèn)痛以及增強免疫功能等[8]；方中“黃芪、桂枝、白芍”三藥具擴血管，改善肢端末梢循環(huán)，促進肢體血液循環(huán)[9]；同時，黃芪能增強機體抗氧化能力，清除氧自由基等[10]，亦可增強表皮復原。黃芪桂枝五物湯煎煮產(chǎn)生的藥液的有效成分中含“桂皮醛”，其具有抗炎和保護神經(jīng)的功效[11]，作用機體可促進恢復。本研究結(jié)果顯示，中藥治療組患者HFS總發(fā)生率、疼痛發(fā)生率、NRS評分及治療后中醫(yī)癥狀學計分比較明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

綜上所述，中藥浸洗防治卡培他濱相關性手足綜合征，療效顯著，副反應較小，在癥狀改善的同時，使患者對化療藥物的耐受性得以增強，對于保證化療療程、提高患者生活質(zhì)量起到了積極的作用，是中醫(yī)醫(yī)療技術(shù)在臨床治療應用中的有效實施，值得我們進一步深入研究及加以推廣，但由于醫(yī)院等級規(guī)模及病源限制，尚缺乏多中心、大樣本的研究。