李棟學(xué)，王 頔，楊維新，熊真亮，宋 輝，劉江勇，王榮品

(貴州省人民醫(yī)院放射科 貴州省智能醫(yī)學(xué)影像分析與精準(zhǔn)診斷重點實驗室，精準(zhǔn)影像診療示范型國際科技合作基地，貴州 貴陽 550002)

隨著人口老齡化的加劇，與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病迅速增加。鐵參與神經(jīng)元及神經(jīng)纖維的正常生理活動，鐵過少或過多均會引起病理改變。結(jié)構(gòu)和功能神經(jīng)影像學(xué)已為諸多神經(jīng)退行性疾病腦改變提供了有價值的證據(jù)，使早期診斷神經(jīng)退行性疾病成為可能，并可為早期治療提供有效的時間窗。本文就MR定量磁化率(quantitative susceptibility mapping, QSM)成像在阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)、帕金森病(Parkinson disease, PD)、杭廷頓病(Huntington disease, HD)、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)以及肌萎縮脊髓側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等神經(jīng)退行性疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 QSM成像基礎(chǔ)、優(yōu)勢及背景

QSM成像是一種用于量化生物組織內(nèi)磁化率空間分布的MRI技術(shù)，也是目前臨床上定量測量活體組織內(nèi)鐵含量的主要方法。鐵在腦內(nèi)以各種形式存在，不同形式的鐵產(chǎn)生的磁化效能不同，使得MRI信號表現(xiàn)不同。非血紅素鐵為順磁性物質(zhì)，能夠引起局部磁場不均勻，縮短組織橫向弛豫時間。鐵蛋白、含鐵血黃素占非血紅素鐵中的大部分，是引起MRI信號改變的主要的鐵存在形式[1]，故可通過MR來評估正常氧合狀態(tài)下腦組織的鐵含量。

Langkammer等[2]對13具尸體的腦組織進(jìn)行QSM檢查，證實QSM用于腦組織鐵定量具有可行性，且準(zhǔn)確率高。Klohs等[3]首次采用QSM成像分析AD小鼠模型的病情嚴(yán)重程度，為QSM用于活體研究提供了實驗基礎(chǔ)。QSM成像可清晰顯示和辨別腦內(nèi)細(xì)微結(jié)構(gòu)，并分辨出高分辨MRI難以辨認(rèn)的基底丘腦核團(tuán)，而高磁場下QSM成像可以更好地顯示腦白質(zhì)和腦灰質(zhì)邊界細(xì)節(jié)[4]。目前國內(nèi)外對QSM腦成像方面的研究越來越多，已有多名學(xué)者[5-6]采用QSM成像對正常人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)蒼白球磁化率最高，黑質(zhì)次之，額葉白質(zhì)最低。

2 QSM在神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用

2.1 AD 基底核鐵超載是AD患者最主要的特征，在AD患者殼核和尾狀核沉積的淀粉樣蛋白及纏繞的神經(jīng)纖維中均可發(fā)現(xiàn)鐵蛋白含量增高。Acosta-Cabronero等[7]發(fā)現(xiàn)QSM檢測AD患者殼核的敏感度明顯高于正常對照組，與Du等[8]的研究結(jié)果一致，提示殼核的磁化率值可能是診斷AD的生物標(biāo)志物。Kim等[9]分析19名正常對照(normal control， CN)、19例輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment， MCI)和19例早期AD患者鐵累積引起的易感性變化，并將其與神經(jīng)元丟失引起的灰質(zhì)體積(gray matter volume， GMV)變化進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)CN組和AD組間QSM值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，MCI組和AD組的GMV較CN組減少，但QSM值增加；在鐵和β淀粉樣蛋白的聚集區(qū)，QSM可用于區(qū)分CN和MCI，這對于早期診斷AD具有重要意義。另有研究[10]顯示主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline, SCD)與AD患者腦結(jié)構(gòu)、腦功能及腦脊液具有類似的異常改變模式，故認(rèn)為SCD與AD具有一致的生物學(xué)基礎(chǔ)。QSM成像發(fā)現(xiàn)的基底核鐵沉積有望成為早期診斷AD的生物標(biāo)志物。

2.2 PD PD是以黑質(zhì)-紋狀體通路破壞、多巴胺能神經(jīng)元變性為主要病理變化的神經(jīng)退行性疾病。An等[11]發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)磁化率明顯升高，特別是在病情嚴(yán)重的晚期患者，證實黑質(zhì)中鐵的積累與PD進(jìn)展一致，與Guan等[12]的研究結(jié)論相似。目前黑質(zhì)中的鐵異常沉積被認(rèn)為是PD的生物標(biāo)志物，同時鐵沉積可能損害其他腦區(qū)并誘發(fā)非運動癥狀。Li等[13]對10例PD伴癡呆、31例PD患者和27名對照者進(jìn)行QSM定量分析，結(jié)果顯示PD伴癡呆患者雙側(cè)海馬的磁化率高于對照組，而QSM顯示PD伴癡呆患者左側(cè)海馬鐵沉積的敏感度高于單純PD患者。以上結(jié)果為研究PD伴發(fā)非運動癥狀腦鐵沉積提供了參考，但鐵沉積是導(dǎo)致PD的原因還是PD產(chǎn)生的結(jié)果以及兩者間的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。另外，QSM對PD腦深部核團(tuán)亞結(jié)構(gòu)的研究已有一些報道。Lotfipour等[14]觀察PD患者和正常志愿者的黑質(zhì)亞結(jié)構(gòu)鐵含量的差異，結(jié)果顯示PD患者黑質(zhì)致密部位的鐵含量與正常組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；Alkemade等[15]認(rèn)為QSM成像是顯示PD患者下丘腦核的首選方法。QSM亞結(jié)構(gòu)定量可能為PD診斷和早期干預(yù)提供參考。

2.3 HD HD是以進(jìn)行性運動、認(rèn)知和精神神經(jīng)障礙為主要表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳病，主要累及紋狀體，該區(qū)域神經(jīng)元廣泛變性，且存在鐵沉積現(xiàn)象，主要表現(xiàn)在尾狀核和殼核。 Sanchez-Castaneda等[16]觀察77例不同病程HD患者和73名健康對照者，發(fā)現(xiàn)與健康對照者比較，HD患者尾狀核和殼核的磁化率值更高，且殼核、蒼白球及前扣帶回的體積與鐵含量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。Niu等[17]對HD小鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其紋狀體和皮質(zhì)鐵含量升高，并證明基底核鐵沉積伴隨著神經(jīng)元丟失。

Chen等[18]利用QSM觀察到臨床前期HD和早期HD中尾狀核有更高的鐵沉積率。Dominguez等[19]發(fā)現(xiàn)先兆和癥狀性HD患者蒼白球、殼核和尾狀核的鐵含量均明顯高于對照組，且殼核和尾狀核中的鐵沉積與疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。上述結(jié)果均表明，監(jiān)測殼核和尾狀核中的鐵可進(jìn)一步了解HD疾病進(jìn)展的病理生理學(xué)機(jī)制，并可能為生物標(biāo)志物的開發(fā)和治療干預(yù)開辟新的途徑。另外有研究[20]發(fā)現(xiàn)，突變的杭廷頓蛋白基因能與新生HD小鼠的鐵補(bǔ)充劑相互作用，增加新生小鼠鐵攝入量，并增加其發(fā)展為HD的風(fēng)險，這主要體現(xiàn)在紋狀體；因此，新生兒膳食鐵攝入量可能是人類HD的環(huán)境調(diào)節(jié)因素，這對胎兒、新生兒鐵含量的檢測有重要意義。

2.4 MS MS是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的自身免疫性疾病。尸體解剖結(jié)果顯示脫髓鞘斑塊周圍有含鐵血黃素；Drayer等[21]推測丘腦和紋狀體T2信號減低可能與這些部位的鐵沉積有關(guān)。Ge等[22]利用MR磁場相關(guān)(magnetic field correlation， MFC)成像對17例MS患者和14名健康對照者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示MS患者殼核、丘腦和蒼白球的MFC值明顯高于健康對照者，為后續(xù)定量MS患者腦鐵含量奠定了基礎(chǔ)。隨后多名學(xué)者研究[23-24]證實MS患者的大腦中存在鐵過載現(xiàn)象，且鐵異常增多參與MS的病理過程，同時，MS患者鐵的積累與腦組織形態(tài)學(xué)損傷程度以及疾病進(jìn)展有關(guān)。另外，Zhang等[25]對64例MS患者的QSM和R2*釓增強(qiáng)變化進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)晚期活動性病變(強(qiáng)化)、晚期或慢性非活動性病變(不強(qiáng)化)的QSM值增加，反映了髓鞘的消化和清除，而早期活動性MS病變無磁敏感性圖譜變化，反映了早期髓鞘的破壞，與Deh等[26]的研究結(jié)果不一致，可能原因是QSM能否檢測到MS早期髓鞘破壞，主要取決于病變及其周圍有無非血紅素鐵，這一方面與髓鞘破壞程度有關(guān)，另一方面與QSM的敏感度有關(guān)。

2.5 ALS ALS是一種病因不明、以脊髓運動神經(jīng)元功能障礙為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。關(guān)于ALS患者的腦鐵含量研究相對較少。Yasui等[27]發(fā)現(xiàn)ALS患者額葉灰質(zhì)鐵含量顯著升高。隨后陸續(xù)有研究指出，ASL患者存在特定腦區(qū)的鐵沉積現(xiàn)象，主要表現(xiàn)在運動皮層。Acosta-Cabronero等[28]以QSM成像觀察28例ALS患者和39名健康對照者，發(fā)現(xiàn)QSM成像檢測ALS患者運動皮層、雙側(cè)黑質(zhì)的敏感度較健康對照者高；ALS患者的黑質(zhì)與蒼白球的QSM值呈交叉相關(guān)，皮質(zhì)脊髓束的QSM值與該束中的擴(kuò)散張量指標(biāo)相關(guān)。同樣，Sheelakumari等[29]研究指出，皮質(zhì)脊髓束運動皮質(zhì)區(qū)鐵沉積和彌散張量參數(shù)的測定可作為臨床疑診ALS的生物標(biāo)志物。另外，Moreau等[30]在小鼠ALS模型中觀察到鐵積累，并指出適度的鐵螯合方案可以避免全身鐵水平的變化，這可能是ALS神經(jīng)保護(hù)的一種新的治療方式。上述結(jié)果提示ALS患者存在特異性運動皮層鐵沉積現(xiàn)象，磁化率值或許能成為影像學(xué)生物標(biāo)記物，并為將來ALS鐵螯合劑治療提供評估手段。

3 小結(jié)

鐵含量異常存在于諸多神經(jīng)退行性疾病中，目前雖無證據(jù)證實鐵含量異常是某種疾病的致病因素，但鐵含量異常確實參與該類疾病的病程。腦深部核團(tuán)鐵含量異常是大多數(shù)此類疾病的共同現(xiàn)象，AD以殼核為著，PD以黑質(zhì)為著，而HD主要表現(xiàn)在紋狀體、以尾狀核明顯，MS主要表現(xiàn)在殼核和丘腦，ALS主要累及運動皮層。QSM有望成為該類疾病的生物標(biāo)記物，使得此類疾病的早期診治成為可能。