趙 蕾1 陶 雪1 顧力華2

1.云南中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿康復(fù)學(xué)院，云南 昆明 650500；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，云南 昆明 650011

缺血性腦血管病統(tǒng)稱(chēng)腦缺血，是由于供應(yīng)大腦血液血管的血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變或是完全(部分)閉塞所致腦組織變性、壞死而引起的一系列癥狀和體征[1]，約占全部腦血管疾病的70%[2]。腦缺血是缺血性腦卒中最主要的形式，是引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要原因。腦梗死神經(jīng)再生受多種因素的調(diào)節(jié)，包括：神經(jīng)生長(zhǎng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)抑制因子、膠質(zhì)瘢痕等。目前尚無(wú)修復(fù)性治療缺血性腦疾病的方法，功能恢復(fù)非常有限，許多患者會(huì)遺留有大腦某些功能的永久性損害[3]。研究表明缺血性腦卒中后的功能恢復(fù)與神經(jīng)再生存在聯(lián)系[4]，而神經(jīng)再生受諸多因素的影響，其中Nogo-A，NgR，RhoA對(duì)神經(jīng)再生起著抑制作用，使得新生的神經(jīng)元難以替代壞死的神經(jīng)元。然而中藥可以誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生有利的微環(huán)境促進(jìn)神經(jīng)再生[5]，抑制Nogo-A的釋放，抑制Nogo-A和其受體(NgR)及Rho-A的表達(dá)，從而達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)再生的作用。

1 Nogo-A、NgR、RhoA對(duì)神經(jīng)再生的影響

腦缺血損傷后對(duì)神經(jīng)再生起抑制作用的主要因素有軸突再生抑制因子，如勿動(dòng)蛋白(Nogo-A)、髓鞘相關(guān)糖蛋白(Myelin-associated glycoprotein，MAG)和少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘糖蛋白(Oligodendrocyte-Myelin)，由少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，并通過(guò)Nogo受體和配對(duì)免疫球蛋白樣受體B共同的神經(jīng)受體激活鳥(niǎo)苷三磷酸酶(gua nosine triphosphatase，GTPase)，使神經(jīng)元胞內(nèi)骨架調(diào)節(jié)因子Rho-A活性增加通過(guò)傳遞活化信號(hào)，激活下游重要的靶效應(yīng)分子Rho激酶,導(dǎo)致神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)錐(growth cone)崩解，抑制軸突再生[6]，而導(dǎo)致神經(jīng)不能再生。

研究表明，Nogo蛋白是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘中具有抑制神經(jīng)生長(zhǎng)活性的物質(zhì)[7]，是一種能抑制中樞神經(jīng)受損后再生的基因；是一種已經(jīng)被證實(shí)的髓鞘相關(guān)抑制因子。中樞神經(jīng)損傷后Nogo釋放增加、表達(dá)增強(qiáng)，啟動(dòng)神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[8]。由于啟動(dòng)子和剪切方式不同，Nogo編碼種蛋白質(zhì)為Nogo-A、Nogo-B和Nogo-C。然而Nogo-A是目前發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維再生抑制物質(zhì)最為強(qiáng)烈的，可抑制損傷神經(jīng)生長(zhǎng)，特別是再生神經(jīng)纖維的生長(zhǎng)距離[9]。腦缺血后，Nogo-A和NgR的表達(dá)均增加[10-11]。由于Nogo-A和其受體(NgR)及Rho-A等抑制作用，從而使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和軸突的再生重塑能力受到限制[12]。然而通過(guò)對(duì)Nogo-A和NgR的抑制，腦神經(jīng)功能可得到一定程度的修復(fù)[13-14]。

2 中藥對(duì)Nogo-A、NgR、Rho-A影響

腦梗死引起的中樞神經(jīng)損傷是神經(jīng)功能康復(fù)的難點(diǎn)之一[15]。研究表明[16]，調(diào)控Nogo-A及其受體NgR可影響腦缺血的發(fā)展和結(jié)果。中藥治療缺血性腦中風(fēng)歷史悠久，且有豐富的經(jīng)驗(yàn)和其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)；是通過(guò)藥劑的相輔相成作用，一種多因素復(fù)合的治療，為再生神經(jīng)提供更多、更合理的比例、更趨近神經(jīng)生理需求的物質(zhì)和因子，通過(guò)改善神經(jīng)再生的微環(huán)境，進(jìn)而有效提高神經(jīng)修復(fù)效果[17]。

2.1 單味中藥

2.1.1 生地 生地通經(jīng)脈，補(bǔ)虛弱，強(qiáng)腳膝，潤(rùn)肌膚，且能活血化瘀。宋氏等[18]采用生地免煎顆粒溶液灌胃后，發(fā)現(xiàn)MCAO大鼠腦內(nèi)Nogo-A和mRNA 的表達(dá)有所下調(diào)，單味生地有利于缺血性腦損傷后的神經(jīng)再生。

2.1.2 天麻 天麻素在臨床上治療椎—基底動(dòng)脈供血不足，能擴(kuò)張腦血管、提高腦細(xì)胞抗缺氧能力、增加腦血流量、減少腦血管阻力引、保護(hù)神經(jīng)的作用。吳氏等[19]采用電針結(jié)合天麻素干預(yù)局灶性腦缺血大鼠，發(fā)現(xiàn)缺血灶周?chē)鷧^(qū)額葉皮質(zhì)Nogo-A和NgR的表達(dá)降低，改善神經(jīng)功能。李氏等[20]發(fā)現(xiàn)電針結(jié)合天麻素對(duì)缺血側(cè)海馬CA3區(qū)BDNF的表達(dá)有上調(diào)作用，對(duì)Nogo-A的表達(dá)有下調(diào)作用，對(duì)腦缺血后有關(guān)受損神經(jīng)功能的恢復(fù)可能起到良性的調(diào)節(jié)作用。

2.1.3 紅景天 紅景天苷是中藥紅景天的提取物，具有活血化瘀通絡(luò)的作用。賴(lài)氏等[21]發(fā)現(xiàn)紅景天苷能夠降低MCAO模型大鼠神經(jīng)功能損傷，增加Nissl陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目，提高Neun的表達(dá)，具有神經(jīng)保護(hù)作用，此作用是通過(guò)促進(jìn)抗凋亡因子 Bcl-2 及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 NGF、BDNF 的表達(dá)，下調(diào)軸突生長(zhǎng)抑制因子 Nogo-A及其受體NgR的表達(dá)所實(shí)現(xiàn)，從而改善軸突生長(zhǎng)的微環(huán)境。

2.1.4 三七 三七總皂苷對(duì)全腦或者半腦缺血性腦損傷的保護(hù)作用；對(duì)大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的保護(hù)作用；對(duì)腦血流量的改善情況；對(duì)突觸或者血管內(nèi)皮細(xì)胞中Ca2+濃度的影響；對(duì)興奮性氨基酸和特異性受體；對(duì)抗血小板聚集改善血小板功能等作用[22]。劉氏等[23]研究提示三七總皂苷對(duì)腦梗死后大鼠海馬CA1Nogo-A/NgR1/接頭蛋白(Rho-A)信號(hào)通路的上下游均有調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)腦梗死損傷后海馬神經(jīng)功能重塑。張氏[24]研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可以降低缺糖缺氧/再灌注受損細(xì)胞中NgR1 mRNA和蛋白的表達(dá)，并可能對(duì)NgR1下游RhoA和ROCA2的表達(dá)起到調(diào)控作用，促進(jìn)了神經(jīng)元軸突的再生和修復(fù)。王氏[25]在腦梗死后不同恢復(fù)時(shí)點(diǎn)口服三七三醇皂苷可下調(diào)Nogo-A蛋白、Nogo-A mRNA和NgRmRNA的表達(dá)；可以促進(jìn)突觸結(jié)構(gòu)的恢復(fù)即突觸的重塑、重建以及腦缺血后缺損神經(jīng)功能的恢復(fù)。三七總皂苷以保護(hù)梗死區(qū)及梗死周邊區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞，下調(diào)梗死周邊區(qū)Nogo-A的表達(dá)。改善了缺血性損傷后大腦皮層梗死周?chē)鷧^(qū)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能，激發(fā)了梗死后軸突的再生和突觸的重塑[26]。

2.2 中藥復(fù)方 中藥復(fù)方在治療缺血性中風(fēng)方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，是在中醫(yī)整體觀及辨證論治的基礎(chǔ)上，按照中醫(yī)“君、臣、佐、使”的立法原則，選擇恰當(dāng)?shù)乃幬?，具有“多成分、多途徑、多靶點(diǎn)”的特點(diǎn)[27]。

張氏等[28]應(yīng)用中藥髓復(fù)康干預(yù)MCAO大鼠，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)抑制腦缺血損傷區(qū)勿動(dòng)蛋白(No Go-A)的表達(dá)，從而改善腦缺血損傷區(qū)軸突再生微環(huán)境，可能是其促進(jìn)腦缺血損傷后軸突再生的機(jī)制之一。江氏等[29]觀察補(bǔ)腎生髓方和益氣活血方對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后缺血半暗帶Nogo-A、OMgp、MAG表達(dá)的影響。益氣活血方與補(bǔ)腎生髓方均可促進(jìn)大鼠腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)，然而其作用機(jī)制可能與下調(diào)Nogo-A、OMgp、MAG的表達(dá)有關(guān)，研究表明在腦缺血再灌注早期，益氣活血方優(yōu)于補(bǔ)腎生髓方，后期益氣活血方不比補(bǔ)腎生髓方有優(yōu)勢(shì)。陸氏等[30]進(jìn)一步運(yùn)用蛋白印跡分析法(Western blot) 檢測(cè)候氏黑散對(duì)腦缺血大鼠Nogo-A、NgR及RhoA、Rock2蛋白表達(dá)的變化。發(fā)現(xiàn)候氏黑散通過(guò)風(fēng)藥補(bǔ)藥聯(lián)合用藥可明顯下調(diào)內(nèi)源性因子Rho-A、Rock-2的蛋白表達(dá)，從而抑制Rho-A、Rock-2信號(hào)通路的傳導(dǎo)，有助于神經(jīng)纖維的修復(fù)和再生。周氏等[31]運(yùn)用復(fù)健片對(duì)腦梗死模型運(yùn)動(dòng)功能及腦組織酪氨酸受體激酶B(trk-B)和勿動(dòng)蛋白A(Nogo-A)表達(dá)影響，研究發(fā)現(xiàn)復(fù)健片可顯著增強(qiáng)trk-B并抑制Nogo-A的表達(dá)，從而改善神經(jīng)再生微環(huán)境，促進(jìn)腦梗死大鼠運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)。

3 小結(jié)

綜上所述，中藥方劑治療疾病往往是多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)起作用，發(fā)揮“多米諾骨牌”治療效應(yīng)，均符合腦梗死發(fā)病的病理機(jī)制[32]。中藥通過(guò)對(duì)Nogo-A、NgR、Rho-A的調(diào)節(jié)，成為促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)藥物研發(fā)的方向。但中藥治療缺血性腦損傷后神經(jīng)再生多數(shù)是從單方面來(lái)論治，而腦梗死后神經(jīng)再生是受多因素影響，僅僅從單方面進(jìn)行探究，臨床療效是否會(huì)有所局限？中藥種類(lèi)眾多、成分復(fù)雜，在治療神經(jīng)再生方面蘊(yùn)含著無(wú)限的可能。從多方探究中藥對(duì)神經(jīng)再生的影響，或許會(huì)有進(jìn)一步的發(fā)展。