陳鎮(zhèn)永，李青，黃璐，黃波

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸二科，貴州 遵義 563003）

近年肺結(jié)核發(fā)病率呈上升趨勢，抗結(jié)核藥所致肝損傷是導(dǎo)致患者中斷治療的重要因素和造成肺結(jié)核蔓延和耐藥菌株出現(xiàn)的原因之一。我國是乙型肝炎大國，臨床上2種疾病同時(shí)并存較常見，抗結(jié)核藥在此類人群中的應(yīng)用常常容易產(chǎn)生肝損傷。尋找一種合適的治療方法，讓該類患者順利地完成抗結(jié)核化療，是臨床醫(yī)師需要認(rèn)真考慮的問題。為此我們觀察了本院2011年6月至2012年12月的肺結(jié)核合并乙型肝炎標(biāo)志物陽性患者70例中HBV-DNA陽性患者53例在抗結(jié)核化療過程中的肝功能改變，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年6月至2012年12月在本院住院診斷肺結(jié)核合并乙型肝炎標(biāo)志物陽性患者共70例，其中HBV-DNA陽性患者53例，男34例，年齡14～81歲，平均43.44歲，女19例，年齡20～70歲，平均年齡46.42歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺結(jié)核患者均符合2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)《肺結(jié)核診斷和治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2.2 藥物性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照《藥物性肝損害的診斷》的標(biāo)準(zhǔn)[2]，全部患者均符合藥物性肝炎的診斷。

1.2.3 慢性乙型肝炎病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性乙型肝炎病毒感染者均符合2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病分會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2.4 患者選擇標(biāo)準(zhǔn) 70例患者均否認(rèn)“肝炎”病史，應(yīng)用抗結(jié)核藥前，肝功能正常。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 70例肺結(jié)核合并乙型肝炎標(biāo)志物陽性患者均檢測肝功能，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素（DBIL）。以上之一異常，判斷為肝功能損害。

1.3.2 70例肺結(jié)核合并乙型肝炎標(biāo)志物陽性患者均應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測檢測乙型肝炎標(biāo)志物（乙肝五項(xiàng)）；熒光定量PCR法檢測乙肝病毒定量（HBV-DNA）。HBVDNA＜103、103～105及≥105copies/L分別HBV-DNA為陰性、輕度升高，及高度升高。

1.4 治療方法

1.4.1 抗結(jié)核治療 藥物：異煙肼（H）400 mg，每天1次；利福平（R）450～600 mg，每天1次；吡嗪酰胺（Z）1250～1 500 mg，每天1次；鹽酸乙胺丁醇（E）750 mg，每天1次。

1.4.2 肝功能異常時(shí)，停用抗結(jié)核藥物，積極保肝（還原型谷胱甘肽或和硫普羅林）及支持治療，同時(shí)予抗病毒（拉米夫定或恩替卡韋）治療。肝功能正常后，繼續(xù)保肝（口服）及抗病毒（拉米夫定或恩替卡韋）治療，同時(shí)加用抗結(jié)核藥物治療。

2 結(jié)果

2.1 70例肺結(jié)核合并乙型肝炎標(biāo)志物陽性患者乙型肝炎5項(xiàng)檢查 大三陽（HBS-Ag、HBE-Ag及HBC-Ab陽性）38例（54.28%），其中1例合并HBS-Ab陽性；小三陽（HBS-Ag、HBEAb及HBC-Ab陽性）18例（25.71%）；HBS-Ag合并HBC-Ab陽性8例（11.43%）；HBS-Ab合并HBC-Ab陽性3例(4.29%）及單純HBC-Ab陽性3例（4.29%），見表1。

2.2 肺結(jié)核合并乙型肝炎標(biāo)志物陽性患者HBV-DNA檢查結(jié)果 70例肺結(jié)核合并乙型肝炎標(biāo)志物陽性患者HBV-DNA檢查結(jié)果，見表1。

表1 70例肺結(jié)核合并乙型肝炎標(biāo)志物陽性患者HBV-DNA檢查結(jié)果

2.3 70例肺結(jié)核合并乙型肝炎標(biāo)志物陽性患者應(yīng)用抗結(jié)核后肝功能損害結(jié)果 70例患者應(yīng)用抗結(jié)核治療前肝功能正常。治療后出現(xiàn)肝損害共38例（54.28%）。肝損害發(fā)生時(shí)間：治療后1～2周27例，4周33例，1例于治療后24周，見表2。

表2 70例肺結(jié)核合并乙型肝炎標(biāo)志物陽性患者應(yīng)用抗結(jié)核后肝功能損害結(jié)果

3 討論

肺結(jié)核通常是聯(lián)合應(yīng)用多種抗結(jié)核藥為主的綜合性治療。目前認(rèn)為：單用抗癆藥物，異煙肼肝毒性最低；其次為利福平；吡嗪酰胺引起肝損害高于異煙肼或利福平；而乙胺丁醇無肝損害副作用。聯(lián)合用藥其肝損害明顯高于抗癆藥物單用；尤其是異煙肼與利福平、吡嗪酰胺聯(lián)用的肝損害發(fā)生率最高?？菇Y(jié)核藥物引起肝損害機(jī)制大致分為兩類，即肝細(xì)胞中毒和變態(tài)（過敏）反應(yīng)。異煙肼的活性代謝產(chǎn)物：肼及乙酰肼是導(dǎo)致發(fā)生藥物性肝炎的主要原因。利福平在肝細(xì)胞內(nèi)干擾膽紅質(zhì)和葡萄糖醛酸的結(jié)合，并與膽紅素發(fā)生競爭性排泄，使血中（非結(jié)合性和結(jié)合性）膽紅素升高。在有基礎(chǔ)肝病時(shí)易形成膽汁淤積性肝損害，損害程度與劑量相關(guān)。同時(shí)利福平具有誘導(dǎo)肝臟多種代謝酶的作用，如與異煙肼合用時(shí)為異煙肼乙?；峁┝艘阴；?；加速乙酰異煙肼代謝為乙酰肼，因而明顯增加異煙肼的肝毒性有關(guān)。吡嗪酰胺肝毒性的作用機(jī)制尚不明確?？赡芘c藥物在肝臟蓄積有關(guān)；同時(shí)干擾脫氫酶、阻止脫氫作用而產(chǎn)生自由基，通過誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)引起肝損害；另吡嗪酰胺與異煙肼化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，故可能通過與異煙肼相似的機(jī)制破壞肝細(xì)胞。

慢性乙肝病毒攜帶者，即使肝功能正常，90%亦存在不同程度的肝臟病理變化[4]。其肝血流灌注障礙，肝血流量減少；肝藥酶活性下降；肝病患者血漿白蛋白含量下降等因素均導(dǎo)致多種藥物清除變慢，生物半衰期延長，游離藥物濃度增高，從而增加了藥效和毒性；合并肺結(jié)核時(shí)，抗結(jié)核藥物治療加重了肝臟的損害。而藥物性肝損害又可誘發(fā)免疫介導(dǎo)反應(yīng)增強(qiáng)，激活并加劇HBV復(fù)制，加重肝損害[5]。有報(bào)道[6]，結(jié)核合并乙肝患者進(jìn)行抗結(jié)核治療容易出現(xiàn)或加重肝臟的損害，其生存率達(dá)到55%左右，同時(shí)進(jìn)行護(hù)肝治療，肝損害率可以明顯降低，但仍高達(dá)31%左右；本組乙型肝炎標(biāo)志物陽性病例中，抗癆藥物應(yīng)用，肝損害發(fā)生率為54.28%（38/70），與文獻(xiàn)報(bào)道相符[6-7]。HBeAg陽性和HBV-DNA升高被認(rèn)為是反映HBV復(fù)制最敏感的檢測指標(biāo)[8-9]。但測HBV標(biāo)志物無法準(zhǔn)確判斷患者體內(nèi)是否有病毒復(fù)制，須進(jìn)行HBV-DNA的定量檢測。本組病例HBV-DNA陽性占HBV標(biāo)志物陽性75.71%（53/70），尤其注意2例HBS-Ab合并HBC-Ab陽性及1例HBCAb陽性，HBV-DNA呈高度陽性；而HBV-DNA陰性占HBV標(biāo)志物陽性24.29%（17/70），說明免疫學(xué)指標(biāo)結(jié)果相同的患者，其體內(nèi)HBV-DNA濃度存在很大差異。國內(nèi)外研究報(bào)道[10-11]，HBV-DNA陽性者肝臟病變程度總體上明顯重于HBV-DNA陰性者；HBV-DNA水平與肝臟損害相關(guān)。本組抗癆藥物應(yīng)用后，HBV-DNA陽性病例中，肝功能損害占44.28%（31/70），HBVDNA水平越高肝損害發(fā)生率越高（其中肝功能損害輕度升高占15.71%，高度升高為28.57%）；而HBV-DNA陰性中，肝功能損害僅占10%（7/70）。國內(nèi)有學(xué)者[12]認(rèn)為：肺結(jié)核合并乙肝患者應(yīng)避免使用利福平和或吡嗪酰胺，但這樣會(huì)導(dǎo)致用藥時(shí)間長，甚至?xí)?dǎo)致結(jié)核菌耐藥可能。核苷類似物（如拉米夫定或恩替卡韋）能抑制乙肝病毒的復(fù)制，防止乙肝病情的加重，減輕乙肝患者肝功能損害。在抗癆藥物應(yīng)用前，本組病例肝功能正常，均無應(yīng)用抗病毒治療指征[13]?？拱A藥物應(yīng)用后，HBV-DNA陽性病例中，肝功能損害者均進(jìn)行保肝及抗病毒治療（拉米夫定或恩替卡韋）。以后患者未因肝功能異常而中斷抗結(jié)核治療。因而說明（拉米夫定或恩替卡韋）能有效降低抗結(jié)核藥致HBV攜帶者的肝損害。

肺結(jié)核患者在應(yīng)用抗癆藥物之前，如果有條件均應(yīng)檢測HBV標(biāo)志物，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行HBV-DNA的定量檢測。對于血清HBV-DNA的載量較高的患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，尤其是抗癆治療開始的1～2周。一旦出現(xiàn)藥物性肝損害，建議及時(shí)應(yīng)用抗病毒治療治療，以確?？菇Y(jié)核治療順利實(shí)施，從而避免或減少耐藥結(jié)核菌的產(chǎn)生。