齊 慶 高明利*

（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032)

副腫瘤綜合征是由腫瘤引起一系列疾病或臨床表現(xiàn)，常累及神經(jīng)系統(tǒng)、關(guān)節(jié)、肌肉、血管等部位，且好發(fā)于原位癌的遠(yuǎn)端?？稍缬诎┌Y出現(xiàn)，也可同時或者晚于癌癥出現(xiàn)。這些癥狀并非由腫瘤的直接侵襲或轉(zhuǎn)移而來，而是因腫瘤的存在繼而產(chǎn)生的如激素，細(xì)胞因子等物質(zhì)引發(fā)的異常免疫反應(yīng)[1]。炎性肌?。╥nflammatory myopathy，IM）是一大類可引起骨骼肌無力的可治性和獲得性肌病的統(tǒng)稱，是一類自身免疫性疾病，是風(fēng)濕免疫科的難治性疾病。本文將炎性肌病作為風(fēng)濕性疾病的代表，探討其作為副腫瘤綜合征的新觀點。

1 風(fēng)濕病表現(xiàn)與惡性腫瘤的關(guān)系

近些年來的臨床研究表明，部分惡性腫瘤的腫瘤以風(fēng)濕病癥狀起病，或臨床以風(fēng)濕病癥狀為突出臨床表現(xiàn)的患者發(fā)病率逐年升高。惡性腫瘤的發(fā)生可在風(fēng)濕性疾病發(fā)病的之前、之后以及同時均可發(fā)生。由于惡性腫瘤臨床表現(xiàn)常以風(fēng)濕病癥狀為主，癥狀不典型，容易誤診斷為風(fēng)濕性疾病，進而延誤病情，認(rèn)識風(fēng)濕病表現(xiàn)與惡性腫瘤的關(guān)系是辨別的基石。風(fēng)濕病表現(xiàn)與惡性腫瘤的關(guān)系大致可分為三種情況：①原發(fā)性風(fēng)濕病繼發(fā)腫瘤，可能因免疫監(jiān)視功能異?；蜷L期使用免疫抑制藥物，如原發(fā)性干燥綜合征患者易出現(xiàn)淋巴組織異常增生性疾病，主要表現(xiàn)為非霍奇金淋巴瘤。②腫瘤放化療引起的風(fēng)濕樣表現(xiàn)[2]，即許多惡性腫瘤，如：乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤放化療后常出現(xiàn)風(fēng)濕病表現(xiàn)。③實為副腫瘤綜合征的風(fēng)濕病表現(xiàn)?；颊叱霈F(xiàn)風(fēng)濕病表現(xiàn)，但這種臨床表現(xiàn)實則為潛在的腫瘤的外周表現(xiàn)，且在短時間內(nèi)即可發(fā)現(xiàn)腫瘤所在，并且伴隨腫瘤治療，風(fēng)濕病癥狀也隨之消失。這種由腫瘤導(dǎo)致的風(fēng)濕病表現(xiàn)可視為副腫瘤綜合征[3]。

2 概 述

2.1 炎性肌病：IM是自身免疫性疾病中的一種，其病因以及發(fā)病機制復(fù)雜尚未明確，但與遺傳、環(huán)境、惡性腫瘤等相關(guān)，引起機體免疫介導(dǎo)過程，進而導(dǎo)致機體的損傷。其臨床表現(xiàn)特點因類型及病程的長短不同，且多樣，以皮膚癥狀、肌肉癥狀、關(guān)節(jié)病變等為主，并且常常累及肺、心臟、胃腸道等。

2.2 副腫瘤綜合征：副腫瘤綜合征是由腫瘤引起一系列疾病或臨床表現(xiàn)，其并非腫瘤細(xì)胞直接侵襲組織或器官所致，常累及神經(jīng)系統(tǒng)、關(guān)節(jié)肌肉、血管等部位，且好發(fā)于原位癌的遠(yuǎn)端[4]。這些癥狀并非由腫瘤的直接侵襲或轉(zhuǎn)移而來，而是因腫瘤的存在繼而產(chǎn)生的如激素，細(xì)胞因子等物質(zhì)引發(fā)的異常免疫反應(yīng)，引起機體的免疫介導(dǎo)，自身免疫系統(tǒng)誤認(rèn)為異己而發(fā)起免疫攻擊發(fā)病。

2.3 炎性肌病流行病學(xué)研究：IM與惡性腫瘤密切相關(guān)，最早可見于1916年的首例皮肌炎和惡性腫瘤相關(guān)的研究[5]，2002年發(fā)表的對多個隊列進行回顧性研究的文獻再次證實皮肌炎與惡性腫瘤相關(guān)，此后多篇文獻也證實IM與惡性腫瘤的相關(guān)性[6]。

3 炎性肌病與副腫瘤綜合征相關(guān)性分析

IM與惡性腫瘤密切相關(guān)，IM實則是腫瘤存在的一種外在表現(xiàn)，可視作副腫瘤綜合征。主要可從以下幾個方面分別闡釋：時間關(guān)聯(lián)性、病理機制假說相關(guān)性以及特異性抗體相關(guān)性。

3.1 時間關(guān)聯(lián)性：惡性腫瘤的發(fā)生可在風(fēng)濕性疾病發(fā)病的之前、之后以及同時均可發(fā)生，即說明腫瘤可以出現(xiàn)在IM診斷之前，也可以出現(xiàn)在IM診斷之后，二者的診斷誰先誰后沒有實質(zhì)不同。Andras等的一個21年的回顧性研究表明，在診斷為PM或DM之后的1年里，腫瘤發(fā)病率最高，大概有60%～70%的IIM（idiopathic inflammatory myopathies，特發(fā)性炎癥性肌?。颊弑徊槌鰸撛谀[瘤。研究同時指出：腫瘤出現(xiàn)的時間范圍一般在診斷IIM的前2年，或診斷IIM的后3年。

3.2 病理機制假說相關(guān)性：IM是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病常常因自身免疫的異常所致。IM作為副腫瘤綜合征的特點滿足：當(dāng)腫瘤得到治療后IM癥狀隨之消失，當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)時IM癥狀再次出現(xiàn)。因此，腫瘤所致的IM可能是一種與腫瘤相關(guān)的自身免疫損傷。研究表明當(dāng)腫瘤存在時自身免疫反應(yīng)隨之啟動，并且自身免疫反應(yīng)常在看似與腫瘤并不相關(guān)的組織發(fā)生。Casciola-Rosen等將正常肌肉組織、IM肌肉組織和腫瘤相關(guān)肌肉組織的表面抗原進行比較，實驗發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)組織中肌炎抗原，如：抗Mi-2抗體、抗Jo-1抗體高表達，正常組織中肌炎抗原不表達，因損傷而再生的肌肉組織肌炎抗原同樣高表達，因此腫瘤相關(guān)組織抗原和新生肌細(xì)胞表面的抗原可能存在相似性，從而推測腫瘤與新生肌肉組織之間可能存在免疫交叉反應(yīng)，使抗腫瘤相關(guān)抗原的抗體轉(zhuǎn)而攻擊肌細(xì)胞導(dǎo)致肌炎發(fā)生。

3.3 特異性抗體相關(guān)性：抗體是診斷自身免疫性疾病的重要指標(biāo)，對于IM的診斷十分必要?？笿o-1、抗U1-RNP、抗U3-RNP、抗KU、抗Mi-2等抗體作為肌炎特異性抗體被廣泛研究，在IM診斷和預(yù)后中發(fā)揮作用。Chinoy等研究發(fā)現(xiàn)抗Jo-1、抗U1-RNP、抗U3-RNP、抗KU、抗Mi-2等抗體陰性時，腫瘤相關(guān)性肌炎發(fā)病率比抗體陽性組高，但可用于診斷腫瘤相關(guān)性肌炎的抗體并沒有被明確定義。近10年來，抗TIF1抗體則成為腫瘤相關(guān)性肌炎的研究熱點。TIF1家族蛋白包括TIF1-α、TIF1-?、TIF1-γ，已有研究表明TIF1-γ通過與SMAD4相互作用來調(diào)節(jié)TIF1-?的表達及活性，而TIF1-?則作為蛋白信號，在腫瘤、自身免疫性疾病、組織纖維化等發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。在自身免疫性疾病患者中，DM患者抗155/140抗體陽性率最高且腫瘤發(fā)病率最高，因此，研究者普遍將抗155/140抗體作為DM特異性抗體來預(yù)測腫瘤，而抗155/140抗體陽性的其他自身免疫性疾病患者未發(fā)現(xiàn)類似的腫瘤高發(fā)生率。

4 結(jié) 論

綜上所述，IM與副腫瘤綜合征在時間關(guān)聯(lián)性、病理機制假說相關(guān)性以及特異性抗體相關(guān)性上均有密切本質(zhì)相關(guān)。IM診斷前后2～3年腫瘤高發(fā)，二者存在時間上的緊密聯(lián)系，合并腫瘤的IM當(dāng)腫瘤移除或放化療后，IM隨之消失，隨腫瘤復(fù)發(fā)再次出現(xiàn)，提示炎性肌病可作為副腫瘤綜合征的一種表現(xiàn)。其病理機制可能與免疫交叉反應(yīng)有關(guān)?？?/p>

TIF1抗體為腫瘤導(dǎo)致IM的特異性抗體，應(yīng)積極篩查并密切隨訪腫瘤的發(fā)生。臨床醫(yī)師應(yīng)從副腫瘤綜合征的角度去認(rèn)識IM，治療時不僅僅針對IM本身，且可從治療副腫瘤綜合征方面入手，為IM的治療提供新的思路，進而為IM患者提供最佳治療方案。