焦富勇，高晨娜，王菊艷，郭和昌，杜忠東

(1.陜西省人民醫(yī)院兒童病院，陜西 西安 710068；2.西安醫(yī)學(xué)院臨床兒科專業(yè)，陜西 西安 710021；3.臺灣高雄長庚紀(jì)念醫(yī)院川崎癥中心，臺灣 高雄 83301；4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京 100045)

川崎病(kawasaki disease，KD)又稱川崎癥，即皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，為學(xué)齡前兒童常見病癥，其被認(rèn)為是導(dǎo)致兒童心臟病的主要原因[1]，如不及時治療，KD患者合并冠狀動脈并發(fā)癥的風(fēng)險將顯著增加。臨床上常規(guī)治療KD的藥物是丙種球蛋白(IVIG)聯(lián)合阿司匹林(ASA)。KD病因尚不明確，以往流行病學(xué)調(diào)查及臨床實踐研究中表明該病觸發(fā)因素可能為廣泛分布于人類身邊的微生物或是免疫反應(yīng)，目前認(rèn)為KD與疫苗接種在時間上具有相關(guān)性。為積極監(jiān)測和評估新的或當(dāng)前使用的疫苗與KD發(fā)生率相關(guān)與否，選取了相對廣泛適用的KD病例?，F(xiàn)就KD及疫苗接種的病例研究報告綜述如下。

1川崎病相關(guān)疫苗的種類

KD可能與白喉-破傷風(fēng)-百日咳(DPT)、脊髓灰質(zhì)炎、b型流感嗜血桿菌(DTP-IPV-Hib)、日本腦炎、麻疹-流行性腮腺炎-風(fēng)疹(MMR)或者麻疹-流行性腮腺炎-風(fēng)疹-水痘(MMR-V)、B型腦膜炎球菌(4CMenB)、肺炎球菌(PCV)7價和13價、輪狀病毒、乙型肝炎、流行性感冒、黃熱病、狂犬病(RIG)等疫苗存在時間關(guān)聯(lián)，且病例報告表明這并非偶然聯(lián)系。

2川崎病相關(guān)疫苗接種的反應(yīng)

2.1關(guān)于卡介苗接種

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的卡介苗接種處，紅斑、硬化和結(jié)痂也可能是診斷KD的重要線索，這是對熱休克蛋白的免疫病理反應(yīng)的結(jié)果[2-8]，更常見于男孩患者[2，9]。這種反應(yīng)通常發(fā)生在疾病發(fā)作后的第1～4天[2-6]，尤其是在兒童出生或早期普遍接種卡介苗的環(huán)境下[2，7]。該特性已被KD的診斷指南認(rèn)可[10]。在20個月以下的患者中，卡介苗接種的反應(yīng)更有可能發(fā)生；隨著接種疫苗時間的延長，患者的反應(yīng)往往下降[2，4-5，9，11]。

2.2關(guān)于流行性感冒、乙肝、黃熱病疫苗

Shimada等[12]報告了1例2歲的女孩，在接種第2劑流感疫苗后出現(xiàn)發(fā)熱，時間不定，隨后發(fā)展為雙側(cè)結(jié)膜炎，頸部淋巴結(jié)腫大，口腔及外周出現(xiàn)病變。

Miron等[13]報告了1例35天的男孩，接種第2劑乙肝疫苗后的一天開始不適，出現(xiàn)了持續(xù)發(fā)熱，非膿性結(jié)膜炎，口腔及周圍病變等一些川崎病的典型癥狀，并發(fā)展為冠狀動脈損傷，在接受了IVIG聯(lián)合阿司匹林的治療后，最終退熱。

Schmoeller等[14]報告了1例在接種黃熱病疫苗20天后出現(xiàn)癥狀的12歲男孩，表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱，結(jié)膜炎，頸部淋巴結(jié)腫大，超聲心動圖顯示冠狀動脈病變，患者接受了免疫球蛋白和阿司匹林的治療，并對冠狀動脈病變進(jìn)行了治療。

2.3關(guān)于DPT和DTP-IPV-Hib及RIG疫苗

Oka等[15]發(fā)現(xiàn)1例兒童在第1次和第3次接種DPT后5～6天內(nèi)均出現(xiàn)了KD癥狀，但未說明該疫苗為全細(xì)胞疫苗還是無細(xì)胞疫苗。

Halperin等[16]報告了兩種DTP-IPV-Hib疫苗，Pentacel和Infanrix兩種品牌之間的交換性研究報告稱，在433個參與者中，有1例患者在Infanrix疫苗接種后21天發(fā)生KD，然而這一事件被評估與該疫苗無關(guān)。

有研究報告了1例死于狂犬病并發(fā)癥的9歲男孩，超聲心動圖顯示冠狀動脈擴(kuò)張，尸解記錄有冠狀動脈血管炎，研究中分析了這種不尋常的組合，推測KD可能由一種潛在的與狂犬病病毒發(fā)病機(jī)制類似的病原體所致[17]。

2.4關(guān)于普通疫苗

在KD暴發(fā)期間，科羅拉多州的病例對照研究中，有37名患者符合疾病預(yù)防和控制中心(CDC)對KD的定義，盡管沒有證據(jù)表明KD與疫苗接種存在直接聯(lián)系，但統(tǒng)計報告顯示，在接種疫苗30天內(nèi)，KD與疫苗接種的比率為1.3%[18]。

在一項觀察性研究中，通過調(diào)查1 721 186名0～6歲兒童在1996—2006年的Vaccine Safety Datalink(VSD)中KD的比例，并根據(jù)接種時間，使用醫(yī)療記錄對結(jié)果進(jìn)行驗證，發(fā)現(xiàn)無直接證據(jù)顯示接種疫苗后KD發(fā)病率增加，但顯示了明顯的保護(hù)效應(yīng)[19]。

有學(xué)者回顧了從1990—2007年美國疫苗不良事件報告系統(tǒng)(VAERS)收到的所有KD病例，顯示在91%的病例中，KD的發(fā)病時間在接種疫苗后30天內(nèi)[20]。

2.5關(guān)于MMR和MMR-V疫苗

克萊因的團(tuán)隊在使用美國VSD數(shù)據(jù)評估MMR和MMR-V疫苗接種后，包括KD在內(nèi)的7種主要不良反應(yīng)，得出約每11 824例注射MMR-V中出現(xiàn)1例KD，但其認(rèn)為MMR和MMR-V不會增加KD的風(fēng)險[21]。

2.6關(guān)于日本腦炎和DTP-IPV-Hib疫苗

2009—2012年間，在總共9 655萬次注射中有6 024例不良事件發(fā)生在日本腦炎疫苗接種后，其中有1例不完全KD的報道發(fā)生在疫苗接種后4天[22]。

Liang等[23]使用美國疫苗不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，在共計59 884例被認(rèn)為是DTP-IPV-Hib疫苗接種的不良事件報告中，發(fā)現(xiàn)37例KD病例，與其它常規(guī)兒童疫苗相比，對DTP-IPV-Hib疫苗接種的整體或分層分析顯示，不成比例的信號報告(SDR)未增加。

2.7關(guān)于輪狀病毒疫苗

Tom-Revzon[24]回顧了包括Ⅲ期和其他輪狀病毒疫苗的臨床試驗，在美國疫苗不良事件報告系統(tǒng)(VAERS)中發(fā)現(xiàn)了3例KD，VSD數(shù)據(jù)中顯示1例未證實，而在36 150例嬰兒的輪狀病毒療效和安全試驗中發(fā)現(xiàn)了5例KD。

在德國，研究人員對全國范圍及住院治療的數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧[25]，使用疫苗接種的年齡分層數(shù)據(jù)，估計了6年內(nèi)KD的風(fēng)險變化。該研究表明未發(fā)現(xiàn)輪狀病毒疫苗接種與KD發(fā)生率顯著增加存在直接關(guān)系。Oberle等[26]在前瞻性研究中使用了一個德國自發(fā)建立的不良事件數(shù)據(jù)庫來研究輪狀病毒疫苗與KD之間的潛在關(guān)系。在接種了輪狀病毒疫苗而不是Rotarix之后，發(fā)現(xiàn)了34例KD病例。

Suryakiran等[27]總結(jié)了用于Rotarix疫苗的多重隨機(jī)雙盲安慰劑對照Ⅱ期和Ⅲ期試驗的安全數(shù)據(jù)，未能證實疫苗組中KD顯著增加。

Loughlin等[28]一項基于健康保險索賠的上市后評估檢測了輪狀病毒疫苗接種后KD的風(fēng)險，其對KD病例的定義基于CDC，總共有4例KD確診病例，其中只有1例是輪狀病毒疫苗接種者，在接種后30天內(nèi)發(fā)現(xiàn)，其相對風(fēng)險被確定為0.4～0.7，最后得出的結(jié)論是輪狀病毒疫苗與KD之間無關(guān)系。

2.8關(guān)于4CMenB疫苗

Martin等[29]在一篇文獻(xiàn)中報告，共計4 000余名嬰兒接受了至少一劑4CMenB疫苗，其中有6例疑似或確診的KD病例。這6例包括Gossger記錄的2個病例，另外4例未提供細(xì)節(jié)。

O’Ryan等[30]報道了在所有多組分4CMenB血清研究中發(fā)現(xiàn)7例KD疑似病例，并回顧了包括Vesikari等[31]和Gossger等[32]的研究報告。這些報告估計KD的年發(fā)病率為72/100 000人，對照疫苗的年發(fā)病率5 600/100 000人。審查結(jié)論認(rèn)為無法對二者建立因果聯(lián)系，Vesikari等在接種4CMenB疫苗(結(jié)合常規(guī)疫苗接種)的初級階段，在共計2 480名注冊嬰兒中發(fā)現(xiàn)了4例KD疑似病例。Gossger等[32]報道了1 885名接種4CMenB疫苗(加上常規(guī)疫苗)后的2例KD病例，考慮其中1個病例可能與專家審查后的疫苗接種有關(guān)。

在為期16個月的時間內(nèi)，新西蘭的不良反應(yīng)中心收到了2 212份報告，在4CMenB疫苗接種后發(fā)現(xiàn)了18例KD，其中8例發(fā)生在接種后的8～256天內(nèi)，其均接受過一次或多次4CMenB疫苗接種[33]。

2.9關(guān)于肺炎球菌疫苗

使用美國VSD數(shù)據(jù)，Tseng等[34]觀察到13價肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV-13)(599 299次注射)與7價肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV-7)接種相比，KD的風(fēng)險增加了2倍。在該項研究中，接種疫苗后的56天內(nèi)報告了30例KD的診斷，KD病例是使用AHA指南來定義的[35]。根據(jù)嚴(yán)重程度，其中5例是完全型，7例是不完全型。在對PCV-7進(jìn)行的第4期觀察性數(shù)據(jù)庫安全研究[36]中，比較了PCV-7(n=65 927)的嬰兒和DTP-IPV-Hib(n=40 223)的歷史對照，以評估包括KD在內(nèi)的自身免疫性疾病的發(fā)生情況，共有59例KD，PCV-7患者42例，對照組17例。在PCV-7組中，大多數(shù)KD病例發(fā)生在第3劑和第4劑之后。除了研究組和對照組平均6天的發(fā)熱，無其它臨床標(biāo)準(zhǔn)被提及，在對共變量進(jìn)行調(diào)整后，PCV-7疫苗接種后KD沒有顯著增加。

在一項比較PCV-13和PCV-7疫苗接種的安全性和免疫原性研究中未顯示KD顯著增加[37]。報道的1例KD發(fā)生在第1次注射PCV-13疫苗49天后。在墨西哥的其他常規(guī)兒童PCV-13疫苗接種的安全性和免疫原性研究中，一名兒童在首次接種后5天被診斷為KD，但沒有描述除發(fā)熱以外的其他癥狀[38]。

綜上，部分病例證據(jù)并不足以支持疫苗接種同KD之間具有明確相關(guān)性。目前針對KD兒童使用疫苗的研究尚不多，常規(guī)疫苗接種對KD兒童的健康成長仍是重要環(huán)節(jié)。在KD患者中，接種不活化疫苗并不會引起免疫原性(immunogenicity)的問題，所以不活化疫苗可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的免疫接種程序予以接種。臨床針對KD患兒應(yīng)及早確診，早期予以IVIG治療。由于IVIG會干擾抗體的產(chǎn)生，因此建議在經(jīng)IVIG治療后的9～11個月內(nèi)，不宜進(jìn)行麻疹、風(fēng)疹、流行性腮腺炎、水痘、活性日本腦炎疫苗等疫苗的接種，其他疫苗則不需延后接種。以aspirin治療的KD兒童為例，建議接種流感疫苗以預(yù)防雷氏綜合征候群的潛在風(fēng)險。無水痘病史的KD兒童，應(yīng)在停用aspirin的2天后再接種水痘疫苗，且建議在接種后6周內(nèi)使用其他抗血小板藥物代替aspirin。

接種疫苗后的積極監(jiān)測也非常重要。臨床和尸檢結(jié)果顯示，未經(jīng)治療的KD導(dǎo)致冠狀動脈瘤的病例多達(dá)1/4[14]，在發(fā)達(dá)國家其為最常見的引起兒童心臟病的原因[36]，在發(fā)展中國家[34]，KD也得到越來越多的認(rèn)識。另外，在不同的監(jiān)測系統(tǒng)及流行病學(xué)調(diào)查中，應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化的KD病例定義，便于解釋并促進(jìn)KD與疫苗相關(guān)的臨床和科學(xué)研究，并對未來疫苗的安全性研究有其實用價值。