鄧 刊，梁 棟，黃莉斐，肖煥輝，黃炳升，*

(1.深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，廣東 深圳 518071；2.深圳大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東 深圳 518071)

癲癇是一種慢性腦部疾病，以神經(jīng)元過(guò)度放電導(dǎo)致反復(fù)、發(fā)作性和短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征，是神經(jīng)內(nèi)科最常見(jiàn)的疾病之一。我國(guó)活動(dòng)性癲癇患病率為4.6‰，年發(fā)病率約為30/10萬(wàn)[1]。藥物難治性癲癇約占癲癇的30%～40%，在定位評(píng)估致癇灶(epileptogenic zone， EZ，指切除后達(dá)到徹底治愈癲癇所必須的最小范圍皮層區(qū)域[2])和功能區(qū)后可采取外科手術(shù)治療，其關(guān)鍵在于術(shù)前綜合評(píng)估確定EZ和功能表達(dá)區(qū)[1]。臨床上無(wú)創(chuàng)性定位評(píng)估EZ的手段包括癥狀學(xué)分析、結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像學(xué)、功能神經(jīng)影像學(xué)、發(fā)作間期和發(fā)作期頭皮腦電圖、腦磁圖和神經(jīng)心理評(píng)估等。綜合分析上述檢查結(jié)果可初步定位EZ，但未經(jīng)術(shù)后效果驗(yàn)證，稱為假定EZ(presumed epileptogenic zone， PEZ)；如果無(wú)創(chuàng)性評(píng)估無(wú)法得到一致結(jié)論，定位EZ困難或可疑EZ毗鄰功能區(qū)，則須埋置顱內(nèi)電極[1]進(jìn)一步行有創(chuàng)性評(píng)估。

癲癇術(shù)后隨訪3～5年無(wú)復(fù)發(fā)率目前僅為44%～70%，且手術(shù)效果在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間差異較大[3]。相當(dāng)比例難治性癲癇患者常規(guī)MRI無(wú)法顯示明顯異常，稱為MRI陰性癲癇。目前主要依賴醫(yī)師人工解讀醫(yī)學(xué)圖像，流程復(fù)雜、耗時(shí)，且主觀性較強(qiáng)?；谟?jì)算機(jī)的醫(yī)學(xué)影像后處理技術(shù)可量化、客觀、精細(xì)地分析大腦結(jié)構(gòu)和功能異常，減少醫(yī)師主觀經(jīng)驗(yàn)差異造成的影響，從而有可能為定位癲癇尤其是MRI陰性癲癇的EZ提供有價(jià)值的信息[4]。

1 基于統(tǒng)計(jì)分析的醫(yī)學(xué)影像后處理技術(shù)輔助定位EZ進(jìn)展

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法可檢出影像中具有顯著差異的區(qū)域，在一定程度上克服人工解讀的缺點(diǎn)，目前已有多項(xiàng)研究基于MRI，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)EZ進(jìn)行定位。Huppertz等[5]比較局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(focal cortical dysplasia， FCD)患者與健康人群灰質(zhì)、白質(zhì)交界區(qū)域的MRI信號(hào)強(qiáng)度，生成連接圖(junction map)和延展圖(extension map)，以強(qiáng)化顯示灰質(zhì)-白質(zhì)交界處異常，在72%的患者中發(fā)現(xiàn)灰白質(zhì)邊界模糊異常區(qū)；且基于這些參數(shù)圖提出1種三維MRI分析方法，并發(fā)現(xiàn)84%的患者FCD病灶與MRI所示灰白質(zhì)邊界不清晰或異常存在關(guān)聯(lián)，而16%為MRI陰性癲癇。2010年Wellmer等[6]報(bào)道1例MRI陰性難治性癲癇，通過(guò)上述方法發(fā)現(xiàn)其灰質(zhì)-白質(zhì)交界處存在異常折疊且模糊，患者術(shù)后無(wú)癲癇發(fā)作。類似研究[4,7-8]均表明利用該方法能夠輔助檢出MRI陰性FCD患者的EZ。

Colliot等[9]采用基于體素分析(voxel-based morphometry， VBM))方法發(fā)現(xiàn)78%的FCD患者局部腦區(qū)灰質(zhì)密度增加。Thesen等[10]采用基于皮層形態(tài)學(xué)(surface-based morphometry， SBM)方法提取皮層厚度等多種特征，并將FCD患者的特征圖與健康對(duì)照組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)SBM檢測(cè)敏感度為92%，特異度達(dá)96%，提示如能選取最優(yōu)參數(shù)，SBM方法有助于提高細(xì)微皮質(zhì)異常區(qū)域的檢出率。

Widjaja等[11]對(duì)FCD患者進(jìn)行DTI掃描，選擇FA等多種特征，并應(yīng)用VBM方法得到異常區(qū)，發(fā)現(xiàn)50%以上患者的白質(zhì)異常區(qū)與EZ所在位置重合，表明可以通過(guò)DTI分析白質(zhì)異常區(qū)來(lái)定位EZ。Kosior等[12]基于T2WI測(cè)量癲癇患者基于體素水平的弛豫時(shí)間，在MRI陰性癲癇患者中69%可見(jiàn)異常，定位EZ的敏感度達(dá)50%。

基于PET圖像并運(yùn)用統(tǒng)計(jì)分析方法亦可進(jìn)行EZ定位。Didelot等[13]使用VBM分析顳葉癲癇患者的18F-4-(2'-甲氧基苯基)-1-[2'(N-2-吡啶基)-對(duì)氟苯甲酰氨基]-乙基-哌嗪{18F-4-(2'-methoxyphenyl)-1- [2'-(N-2-pyridinyl)-p-fluorobenzamido]-ethyl-piperazine,18F-MPPF}PET圖像，發(fā)現(xiàn)以18F-MPPF活度異常下降定位EZ的敏感度為92%，特異度為88%，表明分析18F-MPPF PET圖像有助于定位EZ。Vivash等[14]對(duì)顳葉癲癇患者進(jìn)行PET掃描，采用ROI分析和統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(statistical parametric mapping， SPM)方法進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PET對(duì)定位EZ具有較高特異度(94%)和中等敏感度(68%)，且使用適宜的示蹤劑可以降低假陽(yáng)性率。Wang等[15]對(duì)藥物難治性癲癇患者進(jìn)行PET掃描，評(píng)價(jià)SPM方法和三維立體定向表面投影(three-dimensional stereotactic surface projection， 3D-SSP)方法定位EZ的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)與臨床醫(yī)師人工閱片比較，2種方法均可提高EZ定位的準(zhǔn)確率，但3D-SSP用于初步評(píng)估具有更高效率和可操作性，而SPM則適合用于高精度定位復(fù)雜病變。發(fā)作啟動(dòng)區(qū)(seizure onset zone， SOZ)是指癲癇臨床發(fā)作起始的皮層區(qū)域[2]，其范圍可能與EZ一致，準(zhǔn)確定位SOZ對(duì)于避免癲癇發(fā)作和腦功能區(qū)損害至關(guān)重要[16]；如果術(shù)前評(píng)估EZ與SOZ，且手術(shù)切除最小區(qū)域包括SOZ，可有效防止癲癇發(fā)作。為此，有學(xué)者[17]應(yīng)用影像后處理技術(shù)定位SOZ，以SPM分析方法對(duì)藥物難治性癲癇患者的PET陰性圖像加以評(píng)估，準(zhǔn)確率為40%，表明SPM有助于在PET陰性圖像中定位SOZ。

以基于單模態(tài)神經(jīng)影像技術(shù)的統(tǒng)計(jì)方法分析圖像不同特征，可有效輔助定位癲癇EZ，且與肉眼評(píng)估相比具有一定優(yōu)勢(shì)。但不同影像學(xué)技術(shù)各有特點(diǎn)，且癲癇患者腦異常往往細(xì)微而不確定，在某種模態(tài)下甚至可能呈陰性，使得基于單模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的統(tǒng)計(jì)分析的準(zhǔn)確性仍然不高；而多模態(tài)能夠融合多種影像學(xué)技術(shù)，有利于定位EZ[18-19]。Pittau等[20]使用t檢驗(yàn)分析局灶性癲癇同步腦電-功能MRI(electroencephalography-correlated functional MRI, EEG-fMRI)同步掃描中BOLD信號(hào)與發(fā)作間期癲癇放電的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)頭皮腦電圖(electroencephalography, EEG)相比，EEG-fMRI同步掃描在約50%患者中可獲得更具體的EZ定位。Chen等[21]利用Meta分析探討SPECT減影與MRI融合成像術(shù)(subtraction SPECT coregistered to MRI， SISCOM)定位與手術(shù)結(jié)果之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)定位準(zhǔn)確率為83.8%，表明SISCOM在定位EZ方面具有良好價(jià)值，尤其當(dāng)MRI陰性時(shí)可以提供補(bǔ)充信息。Hu等[22]分別采用MRI形態(tài)學(xué)分析方法(即生成連接圖和延展圖)、PET與MRI配準(zhǔn)和基于PET的SPM分析定位FCD患者的EZ，準(zhǔn)確率分別為24.2%、90.9%和57.6%，聯(lián)合應(yīng)用3種方法則可達(dá)97%，表明PET/MRI定位MRI陰性FCD具有較高的準(zhǔn)確率。

基于統(tǒng)計(jì)分析的醫(yī)學(xué)影像后處理技術(shù)可提高影像學(xué)檢查的陽(yáng)性率，有助于定位EZ，尤其是結(jié)合多模態(tài)神經(jīng)影像技術(shù)，可客觀檢測(cè)大腦結(jié)構(gòu)和功能異常，與人工解讀圖像相比，能在一定程度上提高診斷可靠性和準(zhǔn)確性。其主要缺陷：由于患者個(gè)體差異較大，很難根據(jù)一個(gè)簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)閾值對(duì)所有個(gè)體進(jìn)行判斷，因而假陽(yáng)性問(wèn)題比較明顯；無(wú)法從大量臨床病例中掌握規(guī)律，臨床推廣受限；不同模態(tài)信息間存在復(fù)雜的差別和聯(lián)系，如何融合不同模態(tài)信息的統(tǒng)計(jì)結(jié)果是亟需解決的問(wèn)題。

2 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的醫(yī)學(xué)影像后處理技術(shù)在癲癇EZ輔助定位中的進(jìn)展

機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能的一個(gè)分支，通過(guò)設(shè)計(jì)算法令計(jì)算機(jī)自動(dòng)完成數(shù)據(jù)分析以掌握規(guī)律(即“學(xué)習(xí)”)，并利用規(guī)律判斷或預(yù)測(cè)未知數(shù)據(jù)。機(jī)器學(xué)習(xí)方法可通過(guò)不斷“學(xué)習(xí)”來(lái)分析、掌握規(guī)律，也可完成多種信息的融合處理。近年來(lái)已有學(xué)者將機(jī)器學(xué)習(xí)方法用于分析神經(jīng)影像，以完成EZ的定位。

Boerwinkle等[23]在靜息態(tài)fMRI(resting state functional MRI， rs-fMRI)圖像中使用獨(dú)立主成分分析(independent component analysis， ICA，一種無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)方法)定位EZ，與顱內(nèi)EEG檢測(cè)的SOZ的一致性達(dá)到90%。Hunyadi等[24]基于fMRI提出一種基于ICA和級(jí)聯(lián)最小二乘SVM分類器方法進(jìn)行EZ定位，對(duì)EEG陰性患者的定位準(zhǔn)確率、敏感度和特異度分別為51.6%、22%和92%。Hong等[25]應(yīng)用MRI指標(biāo)和Fisher線性判別(linear discriminant analysis， LDA)方法檢測(cè)MRI陰性FCD Ⅱ型患者的EZ，敏感度為74%，特異度為100%。Ahmed等[26]結(jié)合MRI自動(dòng)定量形態(tài)檢測(cè)和機(jī)器學(xué)習(xí)方法檢測(cè)FCD患者的EZ，準(zhǔn)確率達(dá)86%。Azami等[27]基于T1WI提出一種基于一類支持向量機(jī)(one-class support vector machine， OC-SVM)分類器的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，其檢測(cè)難治性癲癇患者EZ的假陽(yáng)性率低于SPM。以上研究均表明，機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合單模態(tài)神經(jīng)影像的圖像處理技術(shù)可有效輔助定位MRI陰性癲癇患者的EZ，并具有較高準(zhǔn)確率和特異度。

也有機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合多模態(tài)神經(jīng)影像用于定位EZ的報(bào)道。Tan等[28]結(jié)合MRI和PET特征，采用兩步分類器(SVM分類器和基于圖像塊的分類器)方法對(duì)FCD患者進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)2種特征的檢測(cè)效果均優(yōu)于MRI單獨(dú)作為特征的效果和人工閱片結(jié)果，敏感度為93%，高于后兩者(82%和68%)。值得一提的是，Adler等[29]基于T1WI和FLAIR圖像，并采用SBM方法提取22例FCD兒童患者和28名健康志愿者的多種特征，然后運(yùn)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類器進(jìn)行分類，并用留一法交叉驗(yàn)證分類器的敏感度，發(fā)現(xiàn)其敏感度達(dá)73%，表明此方法可用于輔助識(shí)別抗藥性小兒癲癇的微小病變和分析健康及異常皮質(zhì)發(fā)育的結(jié)構(gòu)。

綜上所述，相對(duì)于統(tǒng)計(jì)分析定位EZ，機(jī)器學(xué)習(xí)方法 “學(xué)習(xí)”能力較強(qiáng)，可掌握與EZ定位相關(guān)的多模態(tài)信息規(guī)律，準(zhǔn)確度更高，表明機(jī)器學(xué)習(xí)用于神經(jīng)影像分析可輔助定位MRI陰性癲癇EZ。但目前相關(guān)研究報(bào)道相對(duì)較少，且多集中于MRI陰性癲癇中的FCD，對(duì)其他疾病的研究不足。目前尚無(wú)手段能精確測(cè)定EZ，需要結(jié)合癥狀學(xué)、腦電圖和神經(jīng)影像等多種信息綜合評(píng)估定位EZ，具有一定復(fù)雜性，給機(jī)器學(xué)習(xí)分析帶來(lái)了挑戰(zhàn)。

3 小結(jié)與展望

目前基于統(tǒng)計(jì)分析和機(jī)器學(xué)習(xí)的醫(yī)學(xué)影像后處理技術(shù)在輔助定位癲癇EZ方面取得了一定進(jìn)展，并證明了相對(duì)于人工評(píng)估的優(yōu)越性。深度學(xué)習(xí)能夠更好地學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)內(nèi)在規(guī)律，檢測(cè)圖像異常更為敏感[30]，有望克服統(tǒng)計(jì)分析和機(jī)器學(xué)習(xí)等方法輔助定位EZ的局限性，提高定位準(zhǔn)確性。現(xiàn)有基于醫(yī)學(xué)影像后處理技術(shù)的EZ定位方法還有很大的提高空間，其面臨的主要問(wèn)題是：僅僅分析某單一模態(tài)圖像，或僅專注于某一病理類型的癲癇，或缺乏臨床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證分析等。完整的EZ定位方法研究應(yīng)結(jié)合多模態(tài)信息，并基于臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證分析。無(wú)論是醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)后處理分析還是深度學(xué)習(xí)，目的均在于提高影像學(xué)檢查的陽(yáng)性率，并結(jié)合癲癇外科術(shù)前評(píng)估的綜合信息，提高EZ定位的精確性和手術(shù)療效。