竇林杰， 韓欣妍， 董海燕

在利奈唑胺致血小板減少癥的研究文獻(xiàn)中，其發(fā)生的判定標(biāo)準(zhǔn)多以用藥前血小板計(jì)數(shù)正常（＞100×109/L）而用藥后血小板計(jì)數(shù)＜100×109/ L，或用藥前血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L而用藥后血小板計(jì)數(shù)低于用藥前血小板基線值的75%作為血小板減少癥判定標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。另外，也有以血小板計(jì)數(shù)較基線下降≥30%[5-7]或減少≥100×109/L[5-6]作為判定標(biāo)準(zhǔn)。由于利奈唑胺致血小板減少癥的判定標(biāo)準(zhǔn)不同，且各項(xiàng)研究的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)差異大，導(dǎo)致血小板減少癥的發(fā)生率研究結(jié)果差異很大（2.4%～78.6%）[4,8]。

在臨床實(shí)際中，藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥（drug induced thrombocytopenia， DIT）常常被忽略或低估，結(jié)果造成臨床用藥時(shí)往往對(duì)DIT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)不足，導(dǎo)致患者發(fā)生出血危險(xiǎn)以及由于被迫停藥帶來(lái)的治療風(fēng)險(xiǎn)，這些問(wèn)題在治療重癥患者多重耐藥菌感染中日益突出，特別是利奈唑胺使用時(shí)更是如此。鑒于此，本文就利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，為臨床減小利奈唑胺治療風(fēng)險(xiǎn)，提高藥物療效，優(yōu)化治療方案提供參考。

1 利奈唑胺致血小板減少癥的危險(xiǎn)因素分析

1.1 體內(nèi)藥物暴露

目前，盡管國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)利奈唑胺致血小板減少癥的危險(xiǎn)因素研究結(jié)果多數(shù)仍然存在較大的差異，但均認(rèn)為體內(nèi)利奈唑胺藥物暴露與血小板減少癥的發(fā)生存在相關(guān)性。Cattaneo等[9]研究發(fā)現(xiàn)9例發(fā)生利奈唑胺相關(guān)血液學(xué)毒性（包括利奈唑胺致血小板減少癥、貧血及白細(xì)胞減少癥）的患者與未發(fā)生利奈唑胺相關(guān)血液毒性患者相比，在治療的第1周內(nèi)具有較高的利奈唑胺谷濃度（Cmin）值[（9.0±6.4） mg/L比（4.9±3.7）mg/L，P＜0.01]。Tsuji等[10]使用一室貝葉斯模型（n=20）研究了利奈唑胺藥時(shí)曲線下面積（AUC0-24）與血小板減少癥的關(guān)系，結(jié)果表明隨著患者利奈唑胺體內(nèi)AUC0-24的增加，血小板計(jì)數(shù)下降（r=0.593，P＜0.01）。也有研究評(píng)估了利奈唑胺Cmin對(duì)血小板減少癥發(fā)生的影響。當(dāng)患者體內(nèi)利奈唑胺Cmin＞7.5 mg/L時(shí)發(fā)生血小板減少的概率顯著增加[11]。而Hiraki等[12]在評(píng)估利奈唑胺體內(nèi)暴露與血小板計(jì)數(shù)之間相關(guān)性研究結(jié)果表明，當(dāng)利奈唑胺Cmin＞22.1 mg/L時(shí)，血小板減少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到50%。因此，利奈唑胺體內(nèi)濃度過(guò)高可增大血小板減少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 腎功能狀態(tài)

雖然利奈唑胺主要經(jīng)非腎臟途徑清除（65%），但仍有部分經(jīng)腎臟清除（35%），腎功能不全患者可能會(huì)出現(xiàn)利奈唑胺血藥濃度升高，進(jìn)而增加血小板減少癥發(fā)生的概率。越來(lái)越多的臨床研究表明，腎功能狀態(tài)與利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生也存在相關(guān)性[5，8，13-16]。陳璋璋等[17]研究表明，用藥前肌酐清除率＜50 mL/min的患者出現(xiàn)血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)是腎功能正?；颊叩?.75倍，且腎功能不全的程度不僅與是否發(fā)生血小板減少癥相關(guān)，還與血小板減少癥發(fā)生的嚴(yán)重程度相關(guān)。與之類似，Hanai等[7]發(fā)現(xiàn)肌酐清除率＜60 mL/min的患者以及進(jìn)行血液透析的患者是發(fā)生利奈唑胺致血小板減少癥的高風(fēng)險(xiǎn)人群。而Hirano等[18]發(fā)現(xiàn)，在肌酐清除率＜30 mL/min的患者中利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生率（60%）顯著高于肌酐清除率超過(guò)60 mL/min的患者（26.4%）。上述結(jié)果表明，患者腎功能不全也是利奈唑胺致血小板減少癥的危險(xiǎn)因素之一。

然而，與上述研究結(jié)果[5，8，13-16]相矛盾，Hiraki等[19]通過(guò)群體藥動(dòng)學(xué)估算利奈唑胺清除率，然后評(píng)估利奈唑胺清除率與血小板計(jì)數(shù)之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利奈唑胺總清除率與血小板計(jì)數(shù)呈較弱的相關(guān)性（r2=0.31，n=31）。Niwa等[20]則在一項(xiàng)42例患者回顧性研究分析中發(fā)現(xiàn)，患者基礎(chǔ)肌酐清除率（＜30 mL/min）對(duì)利奈唑胺致血小板減少癥無(wú)影響。上述相互矛盾結(jié)果的出現(xiàn)可能與納入的研究人群不同及僅限于對(duì)患者病理生理表象的分析有關(guān)。

1.3 肝功能狀態(tài)

除腎功能不全可能影響利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生外，肝功能障礙也可能通過(guò)減少藥物的代謝和清除而影響利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生[21]。在一項(xiàng)52例的肝硬化患者群體中，研究人員發(fā)現(xiàn)利奈唑胺致血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)≤50×109/ L且減少≤25%基線值）的累積發(fā)生率達(dá)51.9%（27/52）[22]。Sasaki等[23]通過(guò)群體藥動(dòng)學(xué)分析表明嚴(yán)重肝硬化（Child-Pugh C級(jí)）顯著影響利奈唑胺的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)，導(dǎo)致其清除率顯著下降（約降低50%），利奈唑胺體內(nèi)濃度上升更易發(fā)生DIT。Zhang等[24]的研究也表明，肝功能受損患者在第14天的DIT發(fā)生率明顯高于肝功能正常組（57.1%對(duì)12.5%，P＜0.001），這可能與肝功能受損情況下，藥物在體內(nèi)的蓄積有關(guān)。

除上述因素外，還有研究顯示，利奈唑胺治療的持續(xù)時(shí)間[6,18,25-26]為DIT的相關(guān)危險(xiǎn)因素，如應(yīng)用利奈唑胺＞14 d的患者發(fā)生DIT的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加4倍[17]，另有研究表明利奈唑胺療程≥7 d可能是相關(guān)DIT發(fā)生的危險(xiǎn)因素[22]。另一方面，體重較低[27-28]、基礎(chǔ)血小板值較低[22,27-29]、急性生理與慢性健康（APACHE II）評(píng)分較高[27]、同時(shí)使用卡泊芬凈和左氧氟沙星[28]、高齡（≥65歲）[30]等因素在不同的研究中可能是發(fā)生利奈唑胺致血小板減少癥的危險(xiǎn)因素。造成這些研究結(jié)果差異可能是由于納入患者的人群及其生理病理狀態(tài)存在差異。

2 利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生機(jī)制

與上述利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生危險(xiǎn)因素研究不同，迄今利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生機(jī)制的研究很少，多為個(gè)案報(bào)道且結(jié)論不一，主要集中在骨髓抑制、氧化應(yīng)激、促進(jìn)肌球蛋白磷酸化及免疫介導(dǎo)等方面。

關(guān)于骨髓抑制的說(shuō)法主要見個(gè)案報(bào)道，Ballesteros等[31]在1例使用利奈唑胺患者的血涂片中發(fā)現(xiàn)該患者造血障礙，表明該藥可能會(huì)產(chǎn)生骨髓抑制。另有研究發(fā)現(xiàn)在利奈唑胺治療期間發(fā)生紅細(xì)胞發(fā)育不全[32]、可逆性鐵粒幼細(xì)胞性貧血[33]、外周血血小板計(jì)數(shù)減少并在血小板計(jì)數(shù)最低時(shí)異常的成紅細(xì)胞形態(tài)和豐富的環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞[34]，及可逆性單純紅細(xì)胞再生障礙[35]。上述早期的個(gè)例報(bào)道均表明，DIT的發(fā)生可能與骨髓抑制有關(guān)。然而，近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)此提出質(zhì)疑。Wang等[36]評(píng)估了利奈唑胺治療后血樣中活性氧、丙二醛和膽固醇水平以及抗氧化酶的活性，發(fā)現(xiàn)與正常血小板計(jì)數(shù)組相比，血小板減少組患者血清中活性氧和丙二醛水平明顯升高，超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶水平降低。利奈唑胺致血小板減少癥中氧化應(yīng)激標(biāo)志物升高，表明氧化損傷可能是其潛在的機(jī)制。另一方面，Tajima等[37]則在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)利奈唑胺作用的成熟巨核細(xì)胞中肌球蛋白輕鏈2（myosin light chain 2， MLC2）的磷酸化水平升高，而MLC2具有調(diào)節(jié)血小板釋放的功能，因此利奈唑胺可能通過(guò)促進(jìn)MLC2磷酸化從而抑制成熟巨核細(xì)胞釋放血小板而誘導(dǎo)血小板減少癥的發(fā)生。除上述個(gè)例報(bào)道和動(dòng)物研究之外，Tsuji等[38]采用二室模型描述了利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生機(jī)制，發(fā)現(xiàn)抑制血小板生成引起血小板計(jì)數(shù)下降的估計(jì)混合物模型分?jǐn)?shù)為0.97，刺激血小板清除引起的分?jǐn)?shù)為0.03，由此利奈唑胺致血小板減少癥可能的機(jī)制為血小板生成被抑制。

盡管上述研究表明利奈唑胺可能抑制血小板生成，但是也有研究者通過(guò)個(gè)例報(bào)道推測(cè)利奈唑胺通過(guò)免疫抑制導(dǎo)致血小板減少癥發(fā)生。Bernstein等[39]通過(guò)對(duì)1例使用利奈唑胺并發(fā)生相關(guān)血小板減少癥的患者進(jìn)行骨髓活檢，檢出充足的、正常的巨核細(xì)胞，表明利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生與骨髓抑制/血小板生成無(wú)關(guān)。而該患者在給予免疫球蛋白治療后，血小板計(jì)數(shù)下降速度減緩，提示其為免疫介導(dǎo)的DIT。另外， Pascoalinho等[40]對(duì)2例使用利奈唑胺患者血清進(jìn)行藥物誘導(dǎo)的抗體測(cè)試時(shí)，鑒定出針對(duì)血小板膜糖蛋白Ib/IX、IIb/IIIa的特異性抗體，由此推測(cè)利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生可能與免疫抑制相關(guān)。

綜上所述，有關(guān)利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生可能存在多種機(jī)制，如：①利奈唑胺通過(guò)骨髓抑制，影響巨核細(xì)胞的增殖、分化，抑制血小板生成；②利奈唑胺通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，血小板生成減少；③利奈唑胺通過(guò)影響MLC2的磷酸化水平，控制血小板的釋放，導(dǎo)致血小板生成減少；④利奈唑胺通過(guò)免疫介導(dǎo)反應(yīng)增加了血小板清除。在臨床使用過(guò)程中，利奈唑胺致血小板減少癥是不同情況下由不同機(jī)制引起，還是多種機(jī)制并存仍有待進(jìn)一步研究。

3 利奈唑胺致血小板減少癥的防治措施

首先，在接受利奈唑胺治療的患者中，可參考文獻(xiàn)資料，依據(jù)不同患者發(fā)生利奈唑胺致血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)因素密切關(guān)注，并監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，以盡量減少利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā)生[7, 13, 24-25, 27, 41]。

其次，依據(jù)利奈唑胺體內(nèi)濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果結(jié)合患者生理病理特點(diǎn)對(duì)患者利奈唑胺使用方案進(jìn)行調(diào)整以預(yù)防DIT發(fā)生，并達(dá)到理想療效[42]。如，Pea等[43]研究發(fā)現(xiàn)在接受利奈唑胺治療并進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)的患者中，Cmin維持在 2～7 mg/L或AUC0-24維持在160～300 mg·h/L可以提高臨床療效且安全性相對(duì)較高；本課題組前期研究結(jié)果[27]也表明維持Cmin在2～6.3 mg/L對(duì)于重癥患者既可達(dá)到治療有效又可降低相關(guān)利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生，因此治療藥物監(jiān)測(cè)可作為一種有效手段以降低利奈唑胺致血小板減少癥的發(fā) 生。

最后，由于利奈唑胺致血小板減少癥為可逆性不良反應(yīng)，當(dāng)患者發(fā)生此種不良反應(yīng)時(shí)可通過(guò)及時(shí)停藥來(lái)應(yīng)對(duì)，必要時(shí)可輸注血小板。另外，在藥物使用期間，應(yīng)避免與誘導(dǎo)骨髓抑制的其他藥物（如抗腫瘤藥、免疫抑制劑）等合用，且密切監(jiān)視血常規(guī)。

利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)病率高，而臨床中應(yīng)用利奈唑胺的患者往往是多重耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染且病情復(fù)雜多變者；另一方面，現(xiàn)有利奈唑胺研究報(bào)道結(jié)果存在較大差異。因此，在臨床抗感染治療中，有關(guān)利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)研究結(jié)果對(duì)利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)與防范的參考價(jià)值有限。因此，要實(shí)現(xiàn)利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的良好預(yù)測(cè)，需要考慮患者病理生理影響因素以及其對(duì)利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生機(jī)制的影響，明確之間的關(guān)聯(lián)性，為實(shí)現(xiàn)真正意義上的利奈唑胺治療風(fēng)險(xiǎn)防范與策略優(yōu)化提供參考。