陳相龍 ，張國強 ，劉文斌 ，劉 將 ，王 元 ，曹 軼

（1.湖北省食品藥品監(jiān)督管理局，湖北 武漢 430071； 2.國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心，北京 100044）

在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域?qū)嵤渡a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》[1]，是20世紀末我國借鑒歐美經(jīng)驗采取的降低藥品質(zhì)量風險的重要管理舉措[2]。藥品GMP實施初期，根據(jù)我國實際情況，國家決定，對于注射劑等高風險藥品，由國家藥品監(jiān)管部門組織藥品GMP現(xiàn)場認證檢查，普通口服制劑則由省級藥品監(jiān)管部門組織藥品GMP現(xiàn)場認證檢查。隨著與國際接軌的2010年版藥品GMP的推行，根據(jù)《國務(wù)院關(guān)于取消和下放50項行政審批項目等事項的決定》（國發(fā)〔2013〕27 號），自 2016 年 1 月 1 日起，各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局負責藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品包括注射劑等高風險品種的GMP認證工作，國家食品藥品監(jiān)督管理總局不再受理該類申請，這一舉措旨在簡政放權(quán)、方便醫(yī)藥企業(yè)，有利于管理部門的審批和檢查形成監(jiān)管合力，同時給省級局帶來了新的壓力和挑戰(zhàn)。在此通過對湖北省藥品監(jiān)管部門實施的注射劑類藥品GMP認證企業(yè)與質(zhì)量相關(guān)的管理情況進行全面調(diào)研[3]，研究GMP認證工作下放前后的企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量情況，并對發(fā)現(xiàn)的問題提出建議。

1 企業(yè)基本情況

截至2017年11月30日，湖北省共有注射劑類高風險藥品生產(chǎn)企業(yè)46家。2016年1月1日至2017年11月30日，共有12家注射劑類高風險藥品生產(chǎn)企業(yè)申報15次藥品GMP認證，其中3家企業(yè)各申報2次，共有14家次企業(yè)一次通過認證檢查，一次認證通過率為 93.33% 。

類型和范圍：本次調(diào)研范圍主要為藥品GMP認證下放后通過地方藥品GMP認證的10家注射劑類高風險藥品生產(chǎn)企業(yè)，均位于湖北省，規(guī)模及生產(chǎn)管理水平基本屬于中等以上，均屬于有限責任公司，其中國有企業(yè)1家，上市公司3家，中等規(guī)模企業(yè)6家，年生產(chǎn)總值最低1.2億元，最高28億元，涵蓋目前的多種盈利企業(yè)類型，有一定代表性。

質(zhì)量管理：本次被調(diào)研企業(yè)均在2016年1月1日后申報并通過了湖北省食品藥品監(jiān)督管理局組織的藥品GMP認證現(xiàn)場檢查，并取得了2010年版藥品GMP證書。近2年內(nèi)均未出現(xiàn)過因生產(chǎn)假劣藥品被而處罰的情況，企業(yè)產(chǎn)品自檢合格率認證前為95.50%，認證后達 99.98% 。

機構(gòu)和人員：各企業(yè)質(zhì)量管理部門獨立于生產(chǎn)管理部門，關(guān)鍵人員互不兼任。由于規(guī)模大小不等，企業(yè)人員及專業(yè)技術(shù)人員數(shù)量相差較大，分別為92～2 360人(平均 1 320 人)，35～1 016 人(占總?cè)藬?shù)的 38.00% ～74.93%)。質(zhì)量負責人、生產(chǎn)負責人等關(guān)鍵人員學歷均為大學本科以上，相關(guān)工作經(jīng)驗和技術(shù)職稱均符合現(xiàn)行藥品GMP要求[4]。各企業(yè)現(xiàn)有專業(yè)技術(shù)人員人數(shù)較通過藥品GMP認證前平均增加11.23%。

廠房與設(shè)施：各企業(yè)的廠房布局均由國內(nèi)一線正規(guī)醫(yī)藥設(shè)計院設(shè)計，生產(chǎn)工藝布局、潔凈區(qū)和功能區(qū)設(shè)置較合理，均為注射劑類藥品生產(chǎn)企業(yè)，故生產(chǎn)、倉儲和質(zhì)量控制區(qū)相互獨立，潔凈區(qū)設(shè)置面積較大，人流、物流分開，且均獨立設(shè)置進出潔凈區(qū)的更衣通道。為了通過2010年版藥品GMP認證[5]，各企業(yè)均進行了廠房設(shè)施改造，改造后平均潔凈區(qū)面積達3 500 m2，A／B級潔凈區(qū)面積平均達320 m2，其中1家企業(yè)采用了A／B級潔凈區(qū)隔離島技術(shù)。

設(shè)備管理：各企業(yè)均非首次申報藥品GMP認證，設(shè)備管理情況良好，主要生產(chǎn)和檢驗設(shè)備均進行了編號管理、按時驗證、定期維修保養(yǎng)，并有相對全面的記錄。由于2010年版藥品GMP對注射劑類藥品的要求較高，各企業(yè)均升級改造了主要生產(chǎn)設(shè)備，使用了在線清洗（CIP）／在線滅菌（SIP）裝置，制藥用水裝置采用在線總有機碳（TOC）檢測，A／B級潔凈區(qū)按規(guī)定動態(tài)監(jiān)測風速、塵埃粒子、沉降菌和浮游菌，有4家企業(yè)安裝了空氣溫濕度實時監(jiān)控報警裝置。

物料管理：各企業(yè)均建立了物料管理系統(tǒng)，制訂了規(guī)范的物料管理文件，對每個物料制訂獨立編號，有最新版本的合格供應(yīng)商清單，從物料的進入到發(fā)貨都有可追溯的完整記錄。倉庫面積和設(shè)置能滿足所生產(chǎn)品種的要求，賬物相符，現(xiàn)場有連續(xù)溫濕度記錄，并對倉儲配備了專門緊急備用供電系統(tǒng)。其中2家企業(yè)建立有高架貨位倉庫，并實現(xiàn)了計算機化管理，并對計算機系統(tǒng)進行了相關(guān)驗證。物料管理系統(tǒng)比藥品GMP認證前有明顯提升，認證現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)物料管理問題比企業(yè)自檢問題平均減少86.75%。

生產(chǎn)管理：在生產(chǎn)過程管理上，各企業(yè)均制訂了相應(yīng)的管理文件，工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄和崗位標準作業(yè)程序(SOP）完備，認證品種均能按照注冊批準的工藝進行生產(chǎn)，企業(yè)在生產(chǎn)管理方面采取了人員、文件、物料、監(jiān)管等多種方式來防止污染和交叉污染，生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)偏差的上報數(shù)量由平均每年不足4.5個(通過2010年版藥品GMP認證前)提升到每年36個[6]。

質(zhì)量保證系統(tǒng)：被調(diào)研的各生產(chǎn)企業(yè)均設(shè)立了獨立的質(zhì)量保證部門，質(zhì)量保證系統(tǒng)構(gòu)架完善，質(zhì)量保證部門人數(shù)和總職工人數(shù)占比為2.13% ～10.12%。各企業(yè)質(zhì)量保證系統(tǒng)涵蓋了生產(chǎn)、檢驗、物料、驗證等整個流程；均制訂了較完備的質(zhì)量保證文件[7]，對于年度質(zhì)量回顧分析、風險管理、變更和偏差、預(yù)防和糾正措施、確認和驗證等內(nèi)容均制訂了標準操作規(guī)程，數(shù)據(jù)可靠性、計算機系統(tǒng)驗證等新內(nèi)容也都制訂了文件，并基本能按規(guī)定執(zhí)行。

質(zhì)量控制實驗室：為通過藥品GMP認證，每家企業(yè)平均對實驗室投入170萬元進行改造和設(shè)備采購，對所生產(chǎn)成品均能全項目檢驗，有3家企業(yè)將個別原料藥檢測或原水檢測項目委托給具有相關(guān)資質(zhì)的單位進行，并在當?shù)厮幤繁O(jiān)管部門進行了備案。各企業(yè)實驗室均配備足夠的空間存放樣品，進行留樣和穩(wěn)定性考察，微生物實驗室按照2015年版《中國藥典》的要求設(shè)置，陽性對照實驗室采用獨立人流通道和空調(diào)系統(tǒng)，不影響其他微生物檢測項目。

地方實施高風險藥品GMP認證后的總體情況：10家企業(yè)均達到了2010年版藥品GMP認證的相關(guān)要求，與注射劑類高風險藥品GMP認證下放前相比，企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理水平和現(xiàn)場檢查標準掌握程度均無降低，且隨著藥品監(jiān)管水平和企業(yè)管理水平的不斷提升，企業(yè)產(chǎn)品自檢合格率不斷提升，企業(yè)質(zhì)量管理體系有了穩(wěn)步提升[8]。

2 存在的問題

2.1 藥品生產(chǎn)源頭注冊工藝變更仍需規(guī)范和提速

藥品生產(chǎn)源頭是藥品注冊，由于藥品生產(chǎn)企業(yè)早期申報的工藝資料不夠翔實，部分具體工藝參數(shù)模糊不清[9]；由于設(shè)備升級改造，導(dǎo)致大多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)或多或少存在一定的工藝變更?，F(xiàn)在對生產(chǎn)工藝變更是否屬于重大變更或微小變更無明確界定，向國家申報工藝變更的資料要求和審評周期都較長[10]，導(dǎo)致企業(yè)申報變更事項積極性不高，影響了工藝的進一步優(yōu)化和設(shè)備升級。

2.2 中小型企業(yè)急需有經(jīng)驗的管理人員和技術(shù)人員

湖北屬于中部地區(qū)，雖然是科教大省，但是存在專業(yè)人才外流現(xiàn)象。大型企業(yè)利用自身福利和總部大都位于大城市的區(qū)位優(yōu)勢，尚能招募足夠的人才進行企業(yè)管理和生產(chǎn)質(zhì)量管理，而對于中小型企業(yè)，特別是不在大城市的中小型企業(yè)，人才嚴重短缺，醫(yī)藥企業(yè)急需的執(zhí)業(yè)藥師類藥學人才缺口非常大[11]，個別企業(yè)甚至面臨一線操作工人都不足的問題。

2.3 地方職業(yè)化檢查員隊伍需要進一步充實和培訓(xùn)

目前，基于前期國家食品藥品監(jiān)督管理總局建設(shè)培養(yǎng)的藥品GMP檢查員隊伍，地方局順利承接了注射劑類高風險藥品GMP認證，但面臨該認證下放后藥品檢查員隊伍的青黃不接和人才梯隊建設(shè)不完善等問題。與國家推行職業(yè)化檢查員建設(shè)同步，地方各省也在大力推動職業(yè)化檢查員隊伍建設(shè)[12]，但面臨檢查員隊伍人數(shù)不足和新進人員培訓(xùn)問題。

3 對策建議

3.1 加大地方高風險藥品GMP認證后檢查下放力度

本次調(diào)研結(jié)果顯示，高風險注射劑類藥品GMP認證下放地方后，藥品GMP認證通過率無顯著變化，通過認證企業(yè)的質(zhì)量管理水平比下放前均無降低，藥品GMP認證的實施質(zhì)量均無下降[13]。高風險藥品GMP認證下放前，生產(chǎn)企業(yè)的日常監(jiān)管就由地方局負責，下放后，日常監(jiān)管單位能更方便地獲得認證許可的相關(guān)信息，認證檢查組也更了解本省企業(yè)的基本情況，認證檢查更有針對性，更能利用有限的檢查時間發(fā)現(xiàn)更多的針對性問題，可進一步加大認證檢查下放力度。

3.2 進一步規(guī)范、精簡注冊工藝變更程序

本次調(diào)研中，各企業(yè)都有非常強烈的合規(guī)性訴求，希望國家層面能明確工藝變更的具體情形和審批層級，壓縮工藝變更的審批時限，對于微小變更且有利于技術(shù)設(shè)備升級的，最好能采取事后備案制。

3.3 加強對企業(yè)和地方局檢查員的培訓(xùn)和指導(dǎo)

解決企業(yè)面臨的技術(shù)人員短缺問題，一方面要提高待遇吸引人才，另一方面要著重加強培訓(xùn)，自己培養(yǎng)人才，此外，還要充分利用“互聯(lián)網(wǎng)＋”和“機器代人”。地方局也普遍面臨業(yè)務(wù)人員短缺和培訓(xùn)不足的問題，特別是認證工作下放后，沒有國家層面統(tǒng)一的培訓(xùn)和實踐，很難保證全國藥品GMP認證檢查標準一致，這需要國家總局對地方局進行更多的培訓(xùn)和多省市共同檢查實踐，統(tǒng)一檢查標準，提升檢查質(zhì)量[14]。

基于10多年的嚴格監(jiān)管，藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理水平已大幅提升，注冊核查越來越重視藥品GMP執(zhí)行情況，生產(chǎn)許可檢查標準與藥品GMP檢查標準趨于一致[15]，將藥品GMP檢查與注冊、生產(chǎn)許可檢查合并進行也是國際慣例[16]。因此，如果國家進一步取消藥品GMP認證，將注冊核查和生產(chǎn)許可檢查合并，并不會降低藥品質(zhì)量。