劉玉龍 ，孫 燕 ，張明霞 ，舒 冰

（1.安徽省潁上縣人民醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽(yáng) 236200； 2.安徽省太湖縣人民醫(yī)院藥劑科，安徽 安慶 246400；3.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院·安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230001）

我國(guó)近年實(shí)施的藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)多屬被動(dòng)監(jiān)測(cè)，即依靠醫(yī)務(wù)人員發(fā)現(xiàn)ADR病例。該模式存在很多問題，如易出現(xiàn)漏報(bào)及報(bào)告信息不完整等，加重了醫(yī)務(wù)人員的工作量，故局限性較大，且報(bào)告病例僅占實(shí)際發(fā)生藥品不良事件（ADE）的一部分[1]。主動(dòng)監(jiān)測(cè)是被動(dòng)監(jiān)測(cè)的重要補(bǔ)充，但在當(dāng)前工作模式下，大家對(duì)這一點(diǎn)知之甚少[2]。本文中通過探討我國(guó)ADR主動(dòng)監(jiān)測(cè)發(fā)展模式，為國(guó)內(nèi)開展ADR監(jiān)測(cè)工作提供參考。

1 被動(dòng)監(jiān)測(cè)（自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)）模式概述

自ADR監(jiān)測(cè)體系建立以來(lái)，我國(guó)藥品警戒系統(tǒng)發(fā)展迅速，1988年在北京、上海等地的10家醫(yī)療單位進(jìn)行了ADR監(jiān)測(cè)試點(diǎn)。1989年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（CNCAM）成立，66個(gè)主要民營(yíng)醫(yī)院和19個(gè)中國(guó)人民解放軍總后總醫(yī)院(簡(jiǎn)稱總后醫(yī)院)被指定為ADR監(jiān)測(cè)的試點(diǎn)醫(yī)院；同年，中國(guó)正式成為世界衛(wèi)生組織（WHO）第68個(gè)成員國(guó)，加入國(guó)際監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃組織。1999年CNCAM頒布了《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法（試行）》。2002年，國(guó)內(nèi)第一階段不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)已完成，并建立了在線自發(fā)呈報(bào)（SRS）系統(tǒng)。廣東省不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心建成中國(guó)首個(gè)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，大大提高了不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)效率。CNCAM和所有省級(jí)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心均已配備網(wǎng)絡(luò)信號(hào)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。

我國(guó)的SRS系統(tǒng)是由1個(gè)國(guó)家中心、34個(gè)省級(jí)中心和超過400個(gè)市級(jí)中心組成的四級(jí)網(wǎng)絡(luò)[3]。截至2016年，系統(tǒng)最終用戶數(shù)量已超過310 000個(gè)，包括醫(yī)院、藥品制造商、批發(fā)商和零售藥店?？h不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心是四級(jí)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)。2016年，CNCAM通過四級(jí)SRS網(wǎng)絡(luò)收到了143萬(wàn)份疑似ADR報(bào)告，增加423 000個(gè)新的或嚴(yán)重的ADR。1999年至2016年，CNCAM收到疑似ADR報(bào)告總數(shù)達(dá)10 750 000個(gè)，我國(guó)SRS系統(tǒng)在藥品安全方面發(fā)揮了重要作用。但SRS系統(tǒng)依賴于自愿報(bào)告，其特點(diǎn)是報(bào)告率低且不均勻，通常被稱為“被動(dòng)監(jiān)測(cè)”，適用于監(jiān)測(cè)新的、罕見或嚴(yán)重的ADR信號(hào)，但不太適合識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，即ADR信號(hào)。某些藥品存在安全風(fēng)險(xiǎn)，如可能導(dǎo)致骨折或心肌梗死，這很難通過被動(dòng)監(jiān)測(cè)收集?；卺t(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）快速上報(bào)和智能搜索ADR改進(jìn)了ADR監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)采集方式，將傳統(tǒng)ADR監(jiān)測(cè)模式由“被動(dòng)監(jiān)測(cè)”轉(zhuǎn)為“主動(dòng)監(jiān)測(cè)”[4]。近年來(lái)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局及其ADR監(jiān)測(cè)中心已將注意力轉(zhuǎn)向HIS，廣東、上海不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心已開發(fā)出1套ADR快速報(bào)告和智能搜索系統(tǒng)[5]。

2 主動(dòng)監(jiān)測(cè)模式

2.1 ADR快速報(bào)告和智能搜索系統(tǒng)

目前，ADR快速上報(bào)與智能搜索系統(tǒng)采用J2EE、Enterprise Java Bean（EJB）等基于JAVA的跨平臺(tái)技術(shù)，整體框架主要覆蓋三大部分：1）醫(yī)院HIS系統(tǒng)層，通過HIS接口實(shí)現(xiàn)與醫(yī)院ADR快速報(bào)告和智能搜索系統(tǒng)層的對(duì)接，能收集到住院患者的電子病歷信息、藥品信息和檢驗(yàn)信息等；2）醫(yī)院ADR快速上報(bào)與智能搜索系統(tǒng)層，提供ADR上報(bào)接口，實(shí)現(xiàn)與國(guó)家ADR信息上報(bào)管理系統(tǒng)的對(duì)接，能將醫(yī)院采集的ADR報(bào)告上傳至CNCAM；3）國(guó)家ADR信息上報(bào)管理系統(tǒng)層，建立高風(fēng)險(xiǎn)品種及監(jiān)測(cè)規(guī)則信息反饋接口，將通過國(guó)家ADR數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)產(chǎn)生的高風(fēng)險(xiǎn)品種及監(jiān)測(cè)規(guī)則反饋至醫(yī)院ADR快速上報(bào)與智能搜索系統(tǒng)，能充分了解國(guó)家對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)品種的監(jiān)測(cè)內(nèi)容，提高醫(yī)院對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)藥品的有效監(jiān)控。該系統(tǒng)的實(shí)施不僅有利于保證報(bào)告質(zhì)量，減少漏報(bào)現(xiàn)象等，而且其智能搜索功能還可促進(jìn)監(jiān)測(cè)工作向著預(yù)警、深度等方向不斷深化，為藥品流行病學(xué)等領(lǐng)域的研究提供指導(dǎo)。

2.2 觸發(fā)器技術(shù)和文本信息提取技術(shù)

我國(guó)對(duì)ADR主動(dòng)監(jiān)測(cè)和及時(shí)預(yù)警的研究逐漸成熟，相對(duì)于被動(dòng)監(jiān)測(cè)，不僅更易獲得準(zhǔn)確的ADR發(fā)生率，而且實(shí)現(xiàn)了ADR的實(shí)時(shí)監(jiān)控和處置[6]。近年來(lái)，許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)探索從醫(yī)院患者檢查和診療記錄中設(shè)計(jì)了1套預(yù)先編制的HIS請(qǐng)求，包括觸發(fā)器技術(shù)和文本信息提取技術(shù)。

陳超等[7]采用觸發(fā)器技術(shù)原理，設(shè)計(jì)開發(fā)了住院患者ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)。在初級(jí)階段使用一個(gè)單獨(dú)觸發(fā)標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)測(cè)患者體溫，并對(duì)導(dǎo)致體溫升高的因素進(jìn)行分析，但需要臨床藥師評(píng)估是否存在ADR。這一環(huán)節(jié)促使設(shè)計(jì)發(fā)生變化，從使用單一觸發(fā)標(biāo)準(zhǔn)到多個(gè)觸發(fā)標(biāo)準(zhǔn)提高特異性。目前該系統(tǒng)用于幾家總后醫(yī)院，完成了藥品相關(guān)性血小板減少、貧血、肝損害、腎損害4個(gè)事件的自動(dòng)識(shí)別規(guī)則設(shè)計(jì)，建立了集自動(dòng)監(jiān)測(cè)、用藥審查、輔助評(píng)估、特征分析、高危篩選為一體的技術(shù)路線[8]。同時(shí)還開展了萬(wàn)古霉素相關(guān)腎毒性[9]、吉西他濱相關(guān)性貧血[10]、阿托伐他汀致轉(zhuǎn)氨酶異常升高[11]及利奈唑胺相關(guān)性血小板減少[12]的主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究。然而，該系統(tǒng)主要使用實(shí)驗(yàn)室測(cè)試結(jié)果的量變作為觸發(fā)參數(shù)，因此應(yīng)用范圍有限。

還有其他通過使用實(shí)驗(yàn)室測(cè)試結(jié)果作為觸發(fā)參數(shù)的自動(dòng)ADR檢測(cè)系統(tǒng)。潘雁等[13]設(shè)計(jì)了一個(gè)由常用肺癌化療藥品引起的血液學(xué)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)軟件。陸曉彤等[14]及王明媚等[15]以轉(zhuǎn)氨酶值的變化作為觸發(fā)參數(shù)，建立肝酶升高ADR自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。耿魁魁等[16]使用常見的ADR術(shù)語(yǔ)，如“發(fā)燒”“骨髓抑制”為關(guān)鍵詞，在HIS中檢索住院患者的電子病歷以查找相關(guān)ADR。王嘯宇等[17]利用醫(yī)療電子病歷中的文本信息開展住院患者用藥安全性評(píng)價(jià)，設(shè)計(jì)、開發(fā)基于文本分類技術(shù)的住院患者藥源性變態(tài)反應(yīng)自動(dòng)監(jiān)測(cè)模塊，利用優(yōu)質(zhì)文本進(jìn)行分類算法的機(jī)器學(xué)習(xí)，為住院患者ADR監(jiān)測(cè)提供新方法。文本信息提取技術(shù)雖在住院病歷文本檢索的ADR監(jiān)測(cè)方面有重要作用，但較易識(shí)別的大多是常見的輕度癥狀，以及取決于住院病歷是否記錄，局限性較明顯[18]。

2.3 中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（CHPS）和哨點(diǎn)醫(yī)院聯(lián)盟

我國(guó)于2016年正式開始實(shí)施ADR監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)項(xiàng)目，著力培育能力強(qiáng)、水平高的醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)。哨點(diǎn)醫(yī)院是指通過CNCAM認(rèn)證，具有較強(qiáng)的藥械A(chǔ)DR／ADE監(jiān)測(cè)能力和開展藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。將監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)接入CHPS，實(shí)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)ADR、開展重點(diǎn)監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)、獲取藥品安全相關(guān)信息的功能。CHPS通過與HIS、電子病歷、藥庫(kù)信息管理系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)等數(shù)據(jù)接口對(duì)接整合，打通了醫(yī)院內(nèi)部各個(gè)獨(dú)立信息系統(tǒng)壁壘，將傳統(tǒng)ADR監(jiān)測(cè)模式由被動(dòng)監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)為主動(dòng)監(jiān)測(cè)。這些使用CHPS監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)的集合便形成了國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)聯(lián)盟，有利于深入開展藥品主動(dòng)監(jiān)測(cè)、重點(diǎn)監(jiān)測(cè)及上市后再評(píng)價(jià)等工作。

目前受美國(guó)食品藥品管理局（FDA）哨兵倡議[19]和通用數(shù)據(jù)模型的啟發(fā)[20]，我國(guó)嘗試設(shè)計(jì)一個(gè)中文版通用數(shù)據(jù)模型來(lái)解決不同哨點(diǎn)醫(yī)院之間數(shù)據(jù)格式差異的問題，并提供標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)表格。

3 被動(dòng)監(jiān)測(cè)和主動(dòng)監(jiān)測(cè)的區(qū)別

主動(dòng)監(jiān)測(cè)與被動(dòng)監(jiān)測(cè)都可作為ADR信號(hào)。被動(dòng)監(jiān)測(cè)用于安全信號(hào)的產(chǎn)生，而主動(dòng)監(jiān)測(cè)不僅能實(shí)現(xiàn)這一功能，還能進(jìn)行信號(hào)驗(yàn)證，優(yōu)勢(shì)更突出。為加強(qiáng)或驗(yàn)證安全信號(hào)，主動(dòng)監(jiān)測(cè)必須獲得足夠信息來(lái)全面評(píng)估安全問題。此外，被動(dòng)監(jiān)測(cè)中所得報(bào)告均為自發(fā)報(bào)告，而評(píng)價(jià)人員對(duì)于非已知反應(yīng)識(shí)別能力較差，因此，信號(hào)產(chǎn)生的滯后性問題十分突出。而主動(dòng)監(jiān)測(cè)采取的是一種強(qiáng)制性信息收集，目的性十分明確，故能獲取更全面的信息，可實(shí)現(xiàn)更加及時(shí)的信號(hào)識(shí)別。

4 國(guó)外主動(dòng)監(jiān)測(cè)模式分析

日本開展藥品使用調(diào)查，目的是保障及時(shí)發(fā)現(xiàn)新藥上市后的安全評(píng)價(jià)。在選定開展調(diào)查的醫(yī)療機(jī)構(gòu)后，由醫(yī)師為患者注冊(cè)登記并開展用藥調(diào)查，調(diào)查者通過收集病例信息等進(jìn)行分析并反饋管理部門。該模式調(diào)查對(duì)象多為住院患者，可以擴(kuò)大到醫(yī)院門診患者、社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站等[21]。英國(guó)在全民衛(wèi)生保障體系的背景下，通過建立處方事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，對(duì)新上市藥品實(shí)施監(jiān)測(cè)。藥品安全中心（DSRU）事先將重點(diǎn)監(jiān)測(cè)藥品通知處方計(jì)價(jià)局，處方計(jì)價(jià)局收集并反饋其處方信息。通過該系統(tǒng)，DSRU可第一時(shí)間獲取新藥上市后的藥品安全信息[22]。波士頓藥品監(jiān)測(cè)計(jì)劃以醫(yī)院為基地，以住院患者為對(duì)象，實(shí)施對(duì)ADR在醫(yī)院的集中監(jiān)測(cè)，這樣可進(jìn)一步了解自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)無(wú)法獲取的ADR發(fā)生率等信息[23]。哨點(diǎn)系統(tǒng)中FDA與自身?yè)碛袛?shù)據(jù)庫(kù)的單位合作進(jìn)行藥品安全監(jiān)測(cè)，協(xié)調(diào)中心初步處理FDA提供的藥品安全問題，再與數(shù)據(jù)伙伴利用本部的分析系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，通過這一過程，F(xiàn)DA可以及早發(fā)現(xiàn)藥品安全問題，并對(duì)藥品進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)[23]。

5 我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)的發(fā)展方向

總的來(lái)說，我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)可能會(huì)在以下3個(gè)方向發(fā)展：1）增加哨點(diǎn)醫(yī)院聯(lián)盟數(shù)量；2）拓展數(shù)據(jù)源合作研究，整合利用現(xiàn)有衛(wèi)生數(shù)據(jù)資源；3）建立一個(gè)更加靈活和高效的協(xié)調(diào)中心。哨點(diǎn)醫(yī)院聯(lián)盟計(jì)劃的基本思想是整合和利用已有醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫(kù)資源，推動(dòng)藥品安全性監(jiān)測(cè)研究工作更好地開展。目前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局主要致力于整合哨點(diǎn)醫(yī)院的數(shù)據(jù)資源，并擴(kuò)大哨點(diǎn)醫(yī)院聯(lián)盟，將來(lái)，將整合其他現(xiàn)有數(shù)據(jù)來(lái)源，包括國(guó)內(nèi)現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)，如國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)信息數(shù)據(jù)庫(kù)[24]、電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)[25]、中國(guó)腫瘤防治數(shù)據(jù)庫(kù)和國(guó)家心血管病中心數(shù)據(jù)庫(kù)等。2017年12月，國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心舉辦國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)授牌儀式，正式加入國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)聯(lián)盟的醫(yī)療機(jī)構(gòu)已超過50家，標(biāo)志著我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)建設(shè)工作邁上了新臺(tái)階。到“十三五”底我國(guó)要建立300家醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為哨點(diǎn)聯(lián)盟，從而創(chuàng)建一個(gè)多層面國(guó)家級(jí)電子主動(dòng)監(jiān)探系統(tǒng)。

6 結(jié)語(yǔ)

目前，我國(guó)先進(jìn)的ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)仍在建設(shè)中，包括關(guān)注實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的變化，如肝、腎功能變化，血小板計(jì)數(shù)等，通過ADR自動(dòng)監(jiān)測(cè)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控和處置。此外，醫(yī)師、臨床藥師、護(hù)士和患者參與ADR上報(bào)程度不同，制藥行業(yè)進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)水平相對(duì)較低[26]。中草藥是中醫(yī)藥學(xué)的重要組成部分，近年頻發(fā)的中藥ADE使社會(huì)公眾對(duì)中藥安全性的擔(dān)憂日益增加，因此對(duì)傳統(tǒng)中草藥的主動(dòng)監(jiān)測(cè)日益重要，但相關(guān)研究還是很少?？傊?，為了提高ADR監(jiān)測(cè)水平，還需要繼續(xù)深入研究，這對(duì)進(jìn)一步加強(qiáng)我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)工作具有重要意義。