趙中凱 綜述 丁士剛 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

胃癌是最常見的消化道腫瘤之一，發(fā)病率居全球腫瘤第5位，死亡率居第3位[1]。早期胃癌(early gastric cancer, EGC)的定義為局限于黏膜或黏膜下層，伴有或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。EGC在日本、韓國(guó)及中國(guó)發(fā)病率較高。EGC患者經(jīng)有效治療后5年生存率可到90%以上[2,3]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)已被廣泛應(yīng)用于EGC的治療，目前已被日本確立為上消化道早期腫瘤內(nèi)鏡切除的標(biāo)準(zhǔn)方法[4]。本文對(duì)ESD治療EGC的適應(yīng)證、療效及并發(fā)癥進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 適應(yīng)證

ESD僅適用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性極小的EGC?；谠撛瓌t，日本胃癌協(xié)會(huì)(Japanese Gastric Cancer Association,JGCA)將胃癌適應(yīng)證分為絕對(duì)適應(yīng)證和擴(kuò)大適應(yīng)證。絕對(duì)適應(yīng)證需滿足：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率<1%，且長(zhǎng)期隨訪結(jié)果與胃切除術(shù)相仿。擴(kuò)大適應(yīng)證需滿足：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率<1%，但缺乏長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。2014年日本胃癌治療指南[5]制定的EGC內(nèi)鏡下切除適應(yīng)證為：絕對(duì)適應(yīng)證僅包括直徑≤2 cm且無潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌。擴(kuò)大適應(yīng)證包括：①直徑>2 cm但不伴潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；②直徑≤3 cm的伴潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；③直徑≤2 cm未分化型黏膜內(nèi)癌。2017年發(fā)布的JCOG0607研究結(jié)果[6]表明，>2 cm的非潰瘍型和≤3 cm 潰瘍型EGC經(jīng)ESD治療后5年總體生存率為97%，超過86%的閾值，考慮長(zhǎng)期隨訪結(jié)果較好，故將原擴(kuò)大適應(yīng)證中的①和②修改為ESD治療的絕對(duì)適應(yīng)證[7]。此外，根據(jù)Gotoda等[8]的研究，黏膜下淺層浸潤(rùn)(浸潤(rùn)深度≤500 μm)、直徑≤3 cm且不伴潰瘍及血管、淋巴浸潤(rùn)的分化型癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)<1%。因此，2015年歐洲內(nèi)鏡協(xié)會(huì)(European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE)發(fā)布的指南將黏膜下淺層浸潤(rùn)(浸潤(rùn)深度≤500 μm)的直徑≤3 cm且不伴潰瘍的分化型癌列為擴(kuò)大適應(yīng)證[9]。但2016年日本EGC內(nèi)鏡下切除指南認(rèn)為目前黏膜下癌術(shù)前診斷準(zhǔn)確度差，故未將此條列為適應(yīng)證[10]。

2 療效

2.1 EGC治愈性切除標(biāo)準(zhǔn)

在胃癌切除根治性方面，2016年日本EGC內(nèi)鏡下切除指南將術(shù)后根治性分為絕對(duì)治愈性切除、相對(duì)治愈性切除及非治愈性切除。絕對(duì)治愈性切除指整塊切除的直徑≤2 cm、分化型腫瘤，pT1a，無潰瘍，水平及垂直切緣陰性，無淋巴管和血管侵犯。相對(duì)治愈性切除指符合整塊切除，水平及垂直切緣陰性，無淋巴管和血管侵犯及下列四項(xiàng)中的一項(xiàng)：①腫瘤直徑>2 cm，組織學(xué)為分化型，pT1a，潰瘍(ulcer，UL)(-)；②腫瘤直徑≤3 cm，分化型癌，UL(+)，pT1a；③直徑≤2 cm的UL0，未分化型癌，pT1a；④直徑≤3 cm，分化型癌，pT1b(SM1)(黏膜肌層以下<500 μm)。對(duì)于未分化型癌與分化型癌共存的混合組織類型癌，根據(jù)比例最高的組織學(xué)類型來判斷分類。但在相對(duì)治愈性切除中，如出現(xiàn)以下情況考慮非治愈性切除: ①直徑>2 cm，無潰瘍的分化型為主的黏膜內(nèi)癌，但未分化成分超過>2 cm；②直徑≤3 cm，分化型淺層黏膜下癌，但未分化成分侵及黏膜下層[10]。2018年JGCA將根治度分為A、B、C 3級(jí)，其中2016年指南中絕對(duì)治愈性切除及相對(duì)治愈性切除的①和②被列為內(nèi)鏡根治度A，相對(duì)治愈性切除的③和④被列為內(nèi)鏡根治度B，非治愈性切除患者被列為內(nèi)鏡根治度C。內(nèi)鏡根治度C-1為除水平切緣陽(yáng)性外其余條件均符合內(nèi)鏡根治度A、B的分化型癌以及除非整塊切除其余均符合內(nèi)鏡根治度A、B的分化型癌。內(nèi)鏡根治度C-2為不符合根治度A、B、C-1的任何一種情況的EGC以及直徑>2 cm，無潰瘍的分化型為主的黏膜內(nèi)癌，但未分化成分超過>2 cm和直徑≤3 cm，分化型淺層黏膜下癌，但未分化成分侵及黏膜下層的情況。

2.2 EGC療效及預(yù)后

多項(xiàng)回顧性研究絕對(duì)表明，符合絕對(duì)適應(yīng)證、擴(kuò)大適應(yīng)證的患者經(jīng)ESD治療后整塊切除率93.1%～99%，治愈性切除(即內(nèi)鏡根治度A、B)率95.4%～98.9%[11～15]。ESD術(shù)后5年總生存率(overall survival,OS)92.9%～96.8%，5年腫瘤特異生存率(disease specific survival,DSS)97%～99%[11～14]。出血、穿孔發(fā)生率均<3%[12～15]。與手術(shù)相比，符合絕對(duì)適應(yīng)證和擴(kuò)大適應(yīng)證患者經(jīng)ESD治療后OS(ESD組92.9%～96.8%，手術(shù)組94.3%～98.1%)和DSS(ESD組97%～99%，手術(shù)組99.0%～100%)無明顯差異，嚴(yán)重并發(fā)癥如吻合口狹窄、腸梗阻等發(fā)生率顯著低于手術(shù)組(ESD組<3%，手術(shù)組6.7%～14.3%)[11,16～21]。ESD組異時(shí)性復(fù)發(fā)率顯著高于手術(shù)組，無復(fù)發(fā)生存率顯著低于手術(shù)組(ESD組90.3%～92.6%，手術(shù)組98%～100%)，但是大部分異時(shí)復(fù)發(fā)的病灶可經(jīng)過內(nèi)鏡達(dá)到治愈性切除，對(duì)患者的整體生存沒有影響[11,16,18,19,21,22]。但上述研究中，Nakamura等[14]、Hahn等[18]納入的研究對(duì)象為術(shù)后病理符合適應(yīng)證所描述標(biāo)準(zhǔn)的患者(即術(shù)后病理為無潰瘍分化型黏膜內(nèi)癌、直徑≤3 cm伴潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌及直徑≤2 cm未分化型黏膜內(nèi)癌)，Shin等[21]、Lee等[16]、Jeon等[22]及Cho等[20]僅納入治愈性切除的ESD術(shù)后患者。然而，目前指南的適應(yīng)證均以術(shù)前診斷為標(biāo)準(zhǔn)，且30%～40%的患者術(shù)后診斷較術(shù)前診斷升級(jí)[23]，故上述研究存在較大的選擇偏倚。

目前，關(guān)于ESD治療EGC的前瞻性研究較少。Kim等[24]報(bào)道697例術(shù)前診斷為≤3 cm無潰瘍黏膜內(nèi)癌治愈性切除率為86.1%，5年OS為96.6%，DSS為90.6%，局部復(fù)發(fā)率為0.9%，異時(shí)性復(fù)發(fā)率為7.8%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0.5%。日本臨床腫瘤研究組發(fā)布的JCOG0607臨床試驗(yàn)共納入470例術(shù)前診斷為直徑>2 cm、無潰瘍以及直徑≤3 cm伴潰瘍的臨床分期為T1a期分化型EGC患者，99.1%的患者實(shí)現(xiàn)病灶的整塊切除，5年OS為97.0%，雖然治愈性切除率僅有68.7%，但實(shí)現(xiàn)治愈性切除的患者無復(fù)發(fā)，且非治愈性切除患者在追加根治性手術(shù)后僅3例死亡[25]。Kim等的研究及JCOG0607表明，2018年JGCA指南規(guī)定的絕對(duì)適應(yīng)證患者的療效及預(yù)后較好。2013年日本臨床腫瘤研究組發(fā)布的JCOG1009/1010臨床試驗(yàn)研究對(duì)象為術(shù)前診斷為≤2 cm無潰瘍未分化型黏膜內(nèi)癌患者，但該試驗(yàn)結(jié)果目前尚未發(fā)表，故目前JGCA指南規(guī)定的擴(kuò)大適應(yīng)證療效及預(yù)后的證據(jù)仍不足[26]。對(duì)于術(shù)前分期為黏膜下淺層浸潤(rùn)(浸潤(rùn)深度≤500 μm)、直徑≤3 cm且不伴潰瘍的分化型癌，目前尚無臨床試驗(yàn)證實(shí)其療效及預(yù)后。

對(duì)于非治愈性切除(即內(nèi)鏡根治度C)的患者，當(dāng)前指南建議除非治愈性因素僅有陽(yáng)性水平切緣或非整塊切除的分化型癌患者(即內(nèi)鏡根治度C-1)，所有經(jīng)歷非治愈性ESD的EGC患者應(yīng)追加根治性手術(shù)[5，10]。Suzuki等[27]研究表明非治愈性ESD的EGC患者追加根治性手術(shù)的5年OS為94.5%，顯著高于單純隨訪患者(5年OS 83.8%，P<0.0001)。Eom等[28]研究表明非治愈性ESD的EGC患者追加根治性手術(shù)的5年OS和DSS分別為91.0%、99.0%，均顯著高于隨訪觀察組(OS 75.5%，P<0.001；DSS 96.8%，P=0.013)。這些研究支持指南的推薦。但另有數(shù)項(xiàng)研究表明，非治愈性ESD后單純隨訪并非不可接受[29～31]。Toya等[29]對(duì)EGC R0切除的非治愈性ESD研究表明，手術(shù)組(n=45)和隨訪組(n=21)死亡率(手術(shù)組13.3%，隨訪組33.3%，P=0.06)和DSS(手術(shù)組97.8%，隨訪組100%，P=0.495)無顯著差異，雖然手術(shù)組OS顯著高于隨訪組(手術(shù)組93.3%，隨訪組76.2%，P=0.028)，但是追加手術(shù)不是影響總體生存率的獨(dú)立因素。Hoteya等[30]研究表明手術(shù)組(n=109)和隨訪組(n=56)5年OS無顯著差異(手術(shù)組96.9%，隨訪組90.8%，P=0.076)。

由于既往研究結(jié)果存在沖突，Hatta等[32～34]開展一系列研究，將非治愈性ESD的EGC患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，研究不同危險(xiǎn)層級(jí)患者追加手術(shù)和單純隨訪的預(yù)后。危險(xiǎn)分層通過一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)(作者將其命名為eCura系統(tǒng))來進(jìn)行，該系統(tǒng)包括5個(gè)評(píng)分項(xiàng)目：淋巴浸潤(rùn)、腫瘤直徑>3 cm、黏膜下浸潤(rùn)深度≥500 μm、垂直切緣陽(yáng)性、靜脈浸潤(rùn)，淋巴浸潤(rùn)為3分，其余四項(xiàng)每項(xiàng)1分。根據(jù)總分患者被分為低危(0～1分)、中危(2～4分)、高危(5～7分)3個(gè)危險(xiǎn)等級(jí)[33]。與追加手術(shù)的高危患者相比，單純隨訪的高?；颊吣[瘤復(fù)發(fā)率升高(HR=3.13,P=0.024)，但在中、低?；颊咧?，手術(shù)組與單純隨訪組生存率、復(fù)發(fā)率等指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，Hatta等[34]認(rèn)為eCura系統(tǒng)可以為非治愈性ESD的EGC患者選擇治療方案提供參考。該研究是目前為止唯一一項(xiàng)研究eCura系統(tǒng)的比較性研究，且為回顧性研究。因此，該評(píng)分系統(tǒng)的臨床價(jià)值有待相關(guān)前瞻性研究的進(jìn)一步評(píng)估。

因?yàn)镋SD治療EGC術(shù)后異時(shí)性復(fù)發(fā)率較高，所以術(shù)后患者應(yīng)密切隨訪，定期復(fù)查胃鏡[11,16,18～22,35,36]。ESEG建議ESD治療EGC患者術(shù)后應(yīng)每年至少?gòu)?fù)查胃鏡1次。第1次復(fù)查胃鏡應(yīng)在術(shù)后3～6個(gè)月，因?yàn)樾g(shù)后3個(gè)月內(nèi)在內(nèi)鏡下難以辨認(rèn)再生性改變和復(fù)發(fā)的腫瘤[9]。多項(xiàng)研究表明，ESD治療EGC術(shù)后復(fù)發(fā)的發(fā)生率不隨時(shí)間延長(zhǎng)而下降。因此，建議ESD治療EGC術(shù)后每年復(fù)查胃鏡，至少持續(xù)5年[37～39]。

3 并發(fā)癥

胃ESD術(shù)后主要并發(fā)癥為穿孔和出血。罕見的并發(fā)癥包括幽門及賁門狹窄、吸入性肺炎、空氣栓塞、深靜脈血栓等[40]。

ESD治療EGC術(shù)中穿孔發(fā)生率為1%～5.2%[40,41]，穿孔好發(fā)部位為胃的上1/3及中1/3，該部位胃壁相對(duì)較薄，且操作時(shí)內(nèi)鏡需放置在翻轉(zhuǎn)部位。其他穿孔相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括纖維化、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、腫瘤直徑>2 cm、大面積黏膜下浸潤(rùn)、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)不足等[42～44]。由于胃ESD術(shù)中穿孔的面積較小，且多為線性，大部分穿孔可在內(nèi)鏡下夾閉[40,41,45]。遲發(fā)穿孔發(fā)生率為0.25%～0.45%[46,47]，可在內(nèi)鏡下或通過手術(shù)進(jìn)行夾閉或修補(bǔ)。目前，關(guān)于胃ESD術(shù)后遲發(fā)穿孔的研究極少，術(shù)者主要依靠自身經(jīng)驗(yàn)來選擇遲發(fā)性穿孔的處理方式[9,41]。

胃ESD相關(guān)出血包括術(shù)中即刻出血和術(shù)后遲發(fā)出血[41]。由于缺乏統(tǒng)一的定義，不同研究報(bào)道的出血發(fā)生率有極大差異[40,41]。術(shù)中出血發(fā)生率22.6%～90.6%。術(shù)中應(yīng)用ESD刀電凝或止血鉗鉗夾可有效止血[9,40,41]。鈦夾夾閉止血僅用于止血鉗無法控制的術(shù)中出血，因?yàn)殁亰A可干擾ESD操作[9,41]。遲發(fā)出血發(fā)生率0%～15.6%。Libanio等[48]meta分析顯示男性、心臟疾病、抗栓藥物使用、肝硬化、慢性腎臟疾病、腫瘤直徑>20 mm、切除組織直徑>30 mm、腫瘤位于小彎側(cè)、平坦凹陷的腫瘤形態(tài)和潰瘍形成均為遲發(fā)出血相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ESD術(shù)后預(yù)防性使用凝血酶和選擇性動(dòng)脈鉗夾等預(yù)防性措施無法有效減少術(shù)后出血發(fā)生率[49,50]。近年來，研究[51～54]表明ESD術(shù)后內(nèi)縫合黏膜關(guān)閉創(chuàng)面或應(yīng)用聚羥基乙酸(polyglycolic acid，PGA)膜覆蓋創(chuàng)面可減少術(shù)后出血的發(fā)生率，但目前尚無隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)這些新措施的效果。ESD術(shù)后患者常規(guī)應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)促進(jìn)潰瘍愈合，但術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用PPI不能減少術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生率[55]。

4 小結(jié)

ESD治療符合絕對(duì)適應(yīng)證、擴(kuò)大適應(yīng)證的EGC可獲得較好的療效。ESD治療EGC術(shù)后應(yīng)密切隨訪，定期復(fù)查胃鏡。EGC的術(shù)前診斷不準(zhǔn)確可導(dǎo)致非治愈性切除。指南要求非治愈性切除患者應(yīng)追加手術(shù)，但部分研究表明部分非治愈性患者可不追加根治性手術(shù)。未來的研究應(yīng)致力于提高EGC術(shù)前診斷的準(zhǔn)確率，并進(jìn)一步優(yōu)化ESD治療EGC的適應(yīng)證。