柯 颯，鄧媛媛，章鑫煦，向 娟 綜述，劉慧霞 審校

(中南大學湘雅醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，湖南 長沙 410008)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)持續(xù)感染引起的肝慢性炎癥性疾病，CHB患者和病毒復制量高的慢性HBV感染者是CHB的主要傳染源,HBV主要通過母嬰、血液及性接觸傳播[1-2]。CHB在全世界范圍內(nèi)呈流行趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全世界約有20億人群感染HBV，其中2.4億人發(fā)展為慢性HBV感染者，在全球所有肝炎相關性肝硬化及肝癌中，約30% 由HBV感染引起[2-3]。我國慢性HBV感染的防控形勢更加不容樂觀，研究[4]報道，我國肝硬化和肝細胞癌中，HBV的感染比率達60%～80%。

糖代謝異常是指機體對碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪等物質(zhì)代謝紊亂，導致調(diào)節(jié)血糖的機制失控[1]。糖代謝異常主要包括糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT)、空腹血糖調(diào)節(jié)受損(impaired fasting glucose，IFG)和糖尿病(diabetes mellitus，DM)。糖尿病主要是由于胰島素分泌缺陷或胰島素功能障礙引起。國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的全球糖尿病地圖[5]顯示，糖尿病已經(jīng)成為一個危及全球的衛(wèi)生問題，預計到2045年，糖尿病患病人數(shù)將達到6.28億人。因此，關于糖尿病，糖尿病并發(fā)癥及其合并癥的研究也在如火如荼的進行當中。

研究[3]顯示，在108例接受口服葡萄糖耐量實驗的CHB患者中，36%患者存在糖耐量減低，37%患者合并有糖尿病；糖耐量減低患者隨訪1年和4年后，糖尿病發(fā)生率分別為4.4%和21.2%。主要由于肝是重要的糖代謝器官，CHB患者常伴有大量肝細胞損傷，肝細胞功能受損使機體糖代謝功能受到影響，從而導致糖代謝紊亂，并最終導致糖尿病[1]。本文主要就CHB患者合并糖代謝異常的發(fā)病機制及代謝特點綜述如下。

1 肝在糖代謝過程中的作用

糖代謝異常主要包括糖耐量減低、空腹血糖調(diào)節(jié)受損和糖尿病，一般認為其與機體發(fā)生胰島素抵抗(insulin resistance，IR)相關[1]。胰島素抵抗指各種原因使胰島素對葡萄糖攝取和利用效率下降，機體代償性分泌過多胰島素而產(chǎn)生高胰島素血癥，維持血糖的穩(wěn)定[6]。肝臟主要通過參與葡萄糖代謝的各種途徑，包括糖原生成糖、糖原分解、糖酵解和糖異生，并在其中起到控制作用，在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。葡萄糖在肝細胞內(nèi)通過糖酵解氧化為機體提供能量，多余的葡萄糖作為糖原被儲存；蛋白磷酸酶1(protein phosphatase 1, PP1)通過糖原磷酸化酶的去磷酸化，抑制糖原分解，而胰島素在PP1的激活過程中起著至關重要的作用。研究[7]發(fā)現(xiàn)，肝作為重要的胰島素作用靶器官，其胰島素抵抗值高低是向糖尿病發(fā)展過程中的重要影響因素。選擇性地剔除動物肌肉細胞中的胰島素受體會導致血脂輕度增加，但不會導致糖代謝異常；而如果剔除肝細胞中的胰島素受體，則會導致糖耐量顯著異常，說明在維持糖代謝穩(wěn)態(tài)方面，肝的胰島素受體作用大于外周肌肉組織。因此，當肝細胞產(chǎn)生嚴重胰島素抵抗時，GSK-3活性增加及PP1活性降低，導致糖原分解增多，血糖穩(wěn)態(tài)被打破，血糖穩(wěn)態(tài)破壞后首先表現(xiàn)為糖耐量減低，然后最終發(fā)展為糖尿病。

2 慢性HBV感染與胰島素抵抗

研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，CHB患者的胰腺組織中存在HBV顆粒，因此,推測HBV可以直接損傷胰腺β細胞，導致胰腺β細胞不能分泌活性胰島素，產(chǎn)生沒有活性的“假性胰島素”，這些“假性胰島素”可與活性胰島素競爭占用細胞受體，與受體結合后不能發(fā)揮正常作用而產(chǎn)生胰島素抵抗。Mahadeb等[10]研究顯示，胰腺β細胞損傷程度與肝內(nèi)的HBV載量呈正相關；HBV載量高的胰腺細胞中，其組織液及血液中同時能檢測到HBV。不同基因型HBV引起CHB合并糖尿病的患者中，以C基因型HBV在肝細胞中的復制最為活躍，細胞炎癥壞死程度最高，且更易形成病毒血癥，而加重細胞損傷[11]。Shimoda等[9]研究顯示，大量HBV感染導致機體免疫功能紊亂，可以產(chǎn)生多種自身免疫抗體攻擊肝及胰腺細胞，引起自身免疫性胰腺炎，導致機體產(chǎn)生胰島素抵抗。研究[11]發(fā)現(xiàn)，CHB合并肝硬化患者胰島素抵抗值及糖尿病發(fā)生率均高于未發(fā)生肝硬化的患者，且HBV復制水平與胰島素抵抗相關。肝細胞的胰島素受體敏感性對糖代謝有非常重大的影響[12]。大量肝細胞纖維化可導致胰島素受體數(shù)量及敏感性均顯著降低，降低程度可能與持續(xù)高血糖狀態(tài)，以及多種升糖激素逃逸肝的滅活而產(chǎn)生過多等相關[13]。

胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)蛋白和胰島素受體底物2(insulin receptor substrate 2，IRS-2)蛋白均是胰島素受體底物家族中的一員，在肝組織中廣泛分布，兩者表達異常可能會引起胰島素信號通路障礙[14]。我國多項研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，在CHB伴胰島素抵抗患者的肝組織中IRS-1和IRS-2蛋白的磷酸化水平下降，可能與慢性HBV感染相關；IRS-2蛋白的磷酸化水平下降，可能會引起IRS-2/磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)信號轉(zhuǎn)導通路障礙，胰島素受體信號轉(zhuǎn)導減弱，可能是CHB患者發(fā)生胰島素抵抗的重要機制之一。近期研究[17-18]支持肝代謝途徑中存在特定分區(qū)的概念，根據(jù)不同分區(qū)相對于血管的位置，每個肝小葉的肝細胞可分為兩個亞群，即上游PP群和下游PV群。Kubota等[19]研究發(fā)現(xiàn)，肝IRS-1和IRS-2在肝上游PP群及肝下游PV群表達的差異分布和改變還可能引起“選擇性胰島素抵抗”，但此種選擇性胰島素抵抗最終引起糖代謝異常的具體機制尚不明確，需進一步驗證其對糖代謝的影響。

3 慢性HBV感染合并肝功能損傷與糖代謝的關系

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)主要分布于肝細胞質(zhì)中，少量存在于線粒體中；而天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)存在于心肌細胞和肝細胞的線粒體中，心肌細胞中含量最高，其次是肝細胞。當肝細胞損傷時，ALT和AST生成增多并進入血液，故血中ALT水平升高被認為是肝細胞損傷的指標。研究[20]發(fā)現(xiàn)，ALT水平升高和AST/ALT比率降低及胰島素抵抗均呈正相關，但與AST水平升高則無明顯關聯(lián)。ALT水平很大程度上反映了肝炎癥壞死的程度，且ALT水平升高可以導致肝脂肪變性，致使機體產(chǎn)生嚴重的胰島素抵抗，可能與糖尿病的發(fā)生直接相關[21]。研究[11, 22]表明，ALT水平升高可以增加腎小管糖閾異常的風險，可以加重腎小管損傷，提示CHB患者發(fā)生糖尿病腎病的可能性較大。因此，密切監(jiān)測肝酶學指標，對于預防HBV患者糖尿病的發(fā)生有著重要的意義。

研究[23]表明，HBV可以編碼X蛋白，X蛋白可促進外泌體分泌，并可通過外泌體或肝星狀細胞上調(diào)α平滑肌肌動蛋白的表達，而α平滑肌肌動蛋白是肝纖維化的重要標志物，因此，認為HBX參與了肝纖維化的發(fā)展。國內(nèi)研究[24]證實，HBV還可以通過其編碼的X蛋白誘導肝細胞衰老；在HepG2細胞內(nèi)過度表達HBX，衰老細胞染色明顯增強，衰老相關蛋白p53和p21表達量上調(diào)，均表明在HepG2內(nèi)過度表達HBX可激活細胞內(nèi)衰老相關蛋白。肝衰老細胞可以釋放細胞因子(IL-1、 IL-6)等引起肝纖維化，并進展為肝硬化[25]。HBV相關性肝硬化的肝細胞在恢復過程中，需要增殖性胰島素受體信號傳導。HBV通過激活NF-E2相關因子2促進胰島素受體的表達，使得肝細胞中胰島素受體增加，肝細胞內(nèi)胰島素受體增加的同時細胞表面上功能性胰島素受體減少，導致與胰島素結合的能力降低[26]。該研究認為細胞內(nèi)胰島素受體的增加是由感染HBV的肝細胞中游離的突觸融合蛋白結合蛋白的增加引起的，該結合蛋白阻止了胰島素受體正確表達于細胞表面，從而加重了胰島素抵抗，導致糖代謝異常的發(fā)生和發(fā)展。

4 慢性HBV感染合并脂代謝異常與糖代謝異常的關系

肝是脂質(zhì)如脂肪酸、脂肪、磷脂和膽固醇合成和循環(huán)的主要器官。脂肪酸的產(chǎn)生主要有以下四種途徑：肝細胞中的脂質(zhì)從頭合成，細胞質(zhì)內(nèi)三?；视蛢Υ妫沃苯游罩鞍讱堄辔锏闹舅?，脂肪釋放的血漿非酯化脂肪酸。脂肪酸的氧化和酮體的產(chǎn)生，在脂質(zhì)代謝中起重要作用[27]。研究[28]顯示，慢性HBV感染在肝細胞中可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)應激誘導肝脂肪變性、肝硬化。HBV突變基因組產(chǎn)生了多種突變類型的HBV編碼蛋白，可以增強感染HBV肝細胞的ER應激；持續(xù)的ER應激可以增加肝細胞組織內(nèi)外甘油三酯含量，導致肝細胞脂代謝異常[29-30]。HBV還可通過上調(diào)核酸代謝的中間體(鳥苷、肌苷和尿苷)，增加肝膽固醇的積累[29-30]。高膽固醇血癥患者多伴有肥胖及嚴重肝細胞脂肪變性，可能導致高甘油三酯及高膽固醇血癥患者較一般人群更容易發(fā)生糖代謝異常。甘油三酯及膽固醇含量的增加可能與胰島素抵抗相關，為研究HBV感染導致胰島素抵抗的具體病理生理過程提供了新的思路。

近期有研究[31]顯示，慢性HBV感染誘發(fā)肝脂肪變性主要是由于肝脂質(zhì)水平的改變，特別是多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFA)的減少，組織中PUFA含量的變化還會影響類花生酸的合成，可能進一步促進炎癥的發(fā)生和脂肪變性。同時，游離脂肪酸(free fatty acid， FFA)是產(chǎn)生脂毒性的重要介質(zhì)。研究[11, 32-33]顯示，CHB患者肝組織切片中檢測到高濃度的FFA，F(xiàn)FA具有較強的細胞毒性，可以損傷肝細胞、溶酶體膜，并能促進胰島β細胞再生，分泌大量胰島素，抑制胰島細胞的信號轉(zhuǎn)導，加速胰島素抵抗的發(fā)生。同時葡萄糖和FFA又可同時供應能量，脂肪酸水平升高抑制了肝和骨骼肌組織中的葡萄糖攝取和利用，導致血糖進一步升高[21]。

5 慢性HBV感染相關性糖代謝異常的臨床特征及治療

CHB患者合并糖代謝異常遠期預后較單純HBV感染患者差。研究[34-35]表明，合并慢性HBV感染的糖尿病患者生存率低于肝硬化非糖尿病患者，慢性HBV感染肝硬化糖尿病患者死亡風險是無慢性HBV感染肝硬化糖尿病患者的2.52倍，即使在只具有糖代謝異常的肝硬化患者(即通過OGTT檢測到IGT或IFG)中，患者的病死率也明顯增加，導致患者死亡的原因90%以上是肝硬化的多種并發(fā)癥。我國研究[36-37]顯示，HBV相關性肝硬化合并糖尿病患者的生存率低于沒有合并糖尿病的肝硬化患者，糖尿病是影響HBV相關性肝硬化患者生存率的一項獨立危險因素。研究[38-39]表明，CHB合并糖尿病患者在服用恩替卡韋抗病毒治療24周后，HBV-DNA病毒載量下降均大于2 log，同時胰島素峰值和空腹血糖明顯降低，抗病毒治療后非酒精性脂肪肝所致胰島素抵抗也得到明顯改善。

慢性HBV感染相關性糖尿病患者的糖代謝特點主要表現(xiàn)為[40-41]：(1)患者無典型的糖尿病癥狀, 多表現(xiàn)出慢性肝炎的臨床癥狀。(2)多以餐后血糖升高為主，對空腹血糖影響較小。(3)HBV相關肝硬化患者多伴有高胰島素血癥，與單純2型糖尿病患者相比，高胰島素血癥更加明顯, 但C肽水平可大致正?；蛳陆怠τ贑HB所致糖代謝異?；颊?，首先需要積極給予抗HBV病毒治療，同時改善肝功能，并定期監(jiān)測肝功能、HBV-DNA定量和AFP等相關指標；在選擇控制血糖的方案時，應避免選擇可能加重肝功能損傷的口服降糖藥，首選胰島素控制血糖，在使用胰島素的過程中嚴密監(jiān)測血糖變化，防止低血糖的發(fā)生[41]；對于合并脂代謝異常及肥胖患者應盡早給予干預。

6 小結與展望

綜上所述，HBV可通過直接損傷肝細胞導致肝糖原合成途徑、糖酵解途徑異常，引起血糖代謝異常；還可以通過直接或間接破壞胰島β細胞功能導致胰島素合成及分泌障礙加重胰島素抵抗等多種途徑，引起糖代謝異常，并逐漸進展為糖尿病。對于如何有效預防和降低CHB患者進展為肝源性糖尿病，除了積極有效的控制病毒及護肝治療外，是否存在其他更加有效方法還需進一步研究。同時對于已經(jīng)出現(xiàn)肝源性糖尿病患者，其血糖、血脂等指標理想水平的控制，也需要更多研究來提供臨床指導。