喻志芳

（湖北省十堰市太和醫(yī)院·湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院，湖北十堰 442000）

1 臨床資料

患者，女，82歲，因“腹痛 1天”于 2018年 11月 8日就診于我院急診科，完善主動脈血管造影（CTA）后診斷為“腸系膜上動脈血栓栓塞”，于2018年11月9日在急診局部麻醉下行腸系膜上動脈造影取栓術(shù)?；颊咦栽V腹痛較術(shù)前緩解，但腹膜刺激征仍明顯，血常規(guī)明顯升高，血壓不穩(wěn)，考慮缺血性腸梗死、感染中毒性休克的可能性較大，故轉(zhuǎn)入危重醫(yī)學(xué)科病房。入院體格檢查示體溫 36.0 ℃，血壓 114 ／68 mmHg，心率 75 次 ／分，呼吸 19次／分，體質(zhì)量45 kg，雙肺可聞及少量干、濕羅音及痰鳴音，余未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查示白細(xì)胞（WBC） 17.35 ×109／L，中性粒細(xì)胞（NE）92.9% ，血鉀4.9 mmol／L，天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）70 U ／L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）60 U ／L，血肌酐（SCr）98 μmol／L，降鈣素原 0.79 ng ／mL，凝血酶原時間（PT）10.9 s，凝血酶原活動度（PTA）85% ，凝血酶時間（TT）13.0 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）29.1 s。取栓術(shù)后先后予肝素鈉注射液／氯化鈉注射液（12 500 U／250 mL，靜脈持續(xù)泵入，11月 9日至 11月10日），依諾肝素鈉注射液（克賽）抗凝（4 000 U，皮下注射，每12 h 1次，11月15日至11月22日）。11月21日查房時發(fā)現(xiàn)患者腹部右側(cè)依諾肝素鈉注射液注入處有瘀紫硬結(jié)，考慮由注射依諾肝素鈉注射液所致，11月22日晨6：00查凝血功能示PT 11.9 s，PTA 83%，TT 13.3 s，APTT 29.4 s。于 11 月 21 日請心血管科會診，建議予患者口服抗凝藥。于11月22日停用依諾肝素鈉，因患者吞咽困難，故當(dāng)日下午4：00開始掰開膠囊口服達(dá)比加群酯膠囊（商品名泰畢全，Boehringer Ingelheim International GmbH，國藥準(zhǔn)字 J20171035，批號為 801618，規(guī)格為每粒110 mg)110 mg每12 h 1次，患者 SCr為71 μmol／L，11月 23日晨 6：00查凝血功能示PT13.8s↑，APTT60.5s↑↑，PTA65%↓，TT268.2 s↑↑↑，凝血功能異常，遂停藥。11月24日晨6：00查凝血功能 示 PT 12.8 s，APTT 43.4 s↑ ，PTA 73% ↓ ，TT 141.6 s↑↑↑，較前略有好轉(zhuǎn)。患者可正?？诜?1月28日開始口服達(dá)比加群酯膠囊[1-2]，劑量不變，此時患者 SCr為 74 μmol／L，服藥期間(11 月 29 日晨 6：00)查凝血功能示 PT 12.2 s，APTT 45.5 s↑，PTA 79% ↓，基本正常。患者病情平穩(wěn)，11月30日出院，出院后繼續(xù)口服達(dá)比加群酯膠囊110 mg，每日1次，病情變化隨時就診。

2 討論

患者入院時凝血功能正常，在掰開膠囊服用達(dá)比加群酯膠囊后，APTT等凝血功能指標(biāo)明顯延長，停藥改成口服后，凝血功能指標(biāo)較前縮短。口服達(dá)比加群酯膠囊后，凝血功能基本正常?？紤]凝血功能異常很可能是由達(dá)比加群酯膠囊引起的。因該膠囊制劑內(nèi)含多個小丸，酒石酸核心外層包裹著達(dá)比加群酯，口服后迅速在胃和小腸吸收。酒石酸核心部分造成酸性微環(huán)境，可增加藥物的溶出度，在臨床使用過程中，應(yīng)始終注意保持羥丙基纖維素膠囊的完整性，以免導(dǎo)致由于打開膠囊服用而使達(dá)比加群酯的生物利用度的提高[3]。

達(dá)比加群酯是直接凝血酶抑制劑，有重要器官嚴(yán)重出血、懷疑服藥過量、需要急診手術(shù)等情況時，需要監(jiān)測患者的凝血功能。對達(dá)比加群酯有監(jiān)測作用的指標(biāo)為校準(zhǔn)稀釋凝血酶時間(dTT)、蛇靜脈酶凝結(jié)時間(ECT)、APTT。ECT法目前僅用于科研；采用dTT法時，達(dá)比加群酯在低濃度時變異度大；APTT適用于達(dá)比加群酯的定性抗凝效果監(jiān)測[4]。結(jié)合實(shí)際情況，本患者采用APTT作為達(dá)比加群酯的監(jiān)測指標(biāo)，患者在服藥14 h后，APTT水平基本達(dá)到正常水平的2倍，出血風(fēng)險(xiǎn)較大，建議停藥。

可見，高齡、腎功能減退、基礎(chǔ)疾病較多的患者在掰開膠囊服用達(dá)比加群酯時，應(yīng)警惕可能導(dǎo)致凝血功能異常，一旦出現(xiàn)不良事件，應(yīng)及時停藥，并同時監(jiān)測患者的凝血功能。待凝血功能正常后，應(yīng)口服完整的達(dá)比加群酯膠囊，并同時根據(jù)肌酐清除率變化調(diào)整劑量。