郭思宇，張景媛，吳嘉瑞#，周 唯，肖 浩，楊 軍，管來(lái)順，王 琦，成云芳，賈珊珊

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 102488； 2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院急診科，河北 石家莊 050000； 3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院急診科，北京 100020； 4.陜西省人民醫(yī)院急診科，陜西 西安 710068； 5.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院急診科，陜西 西安 710038； 6.成都第一制藥有限公司醫(yī)學(xué)事務(wù)部，四川 成都 611930)

感染性休克是指嚴(yán)重感染導(dǎo)致的低血壓持續(xù)存在，經(jīng)充分的液體復(fù)蘇難以糾正的急性循環(huán)衰竭，可導(dǎo)致多器官功能障礙，病死率高[1]。國(guó)外流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，急診患者中，12%的嚴(yán)重感染患者在入住48 h內(nèi)發(fā)展為感染性休克，感染性休克患者的平均病死率高達(dá)42.9%，早期識(shí)別并啟動(dòng)治療可以降低嚴(yán)重感染和感染性休克的病死率[2-4]。山莨菪堿(anisodamine)是我國(guó)學(xué)者從茄科植物唐古特山莨菪(scopolia tanggutica maxim)的根中提取的一種莨菪烷類生物堿，為M膽堿受體阻斷劑，天然品為氫溴酸山莨菪堿(人工合成品稱為消旋山莨菪堿)[5]。山莨菪堿除對(duì)M膽堿受體有阻斷作用外，還對(duì)一些非M膽堿受體有明顯的阻斷作用。山莨菪堿在臨床上被廣泛用于治療感染性休克、胃腸絞痛等，有時(shí)還可以用于救治許多急危重癥患者。近年來(lái)，山莨菪堿的相關(guān)研究有了進(jìn)一步的發(fā)展，其在臨床上的使用范圍也在不斷擴(kuò)大[6-8]?，F(xiàn)通過(guò)系統(tǒng)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)等文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)山莨菪堿治療感染性休克的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為山莨菪堿治療感染性休克的臨床應(yīng)用提供參考。

1 山莨菪堿治療感染性休克的作用機(jī)制

感染性休克的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，與感染、炎癥反應(yīng)與免疫，微循環(huán)的變化以及多器官功能障礙有著密不可分的聯(lián)系。山莨菪堿可能針對(duì)上述機(jī)制發(fā)揮一定作用。

1.1 調(diào)節(jié)免疫，抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)

對(duì)于感染性休克患者，當(dāng)病原微生物入侵時(shí)，機(jī)體的免疫系統(tǒng)被激活，固有免疫發(fā)揮作用，同時(shí)啟動(dòng)獲得性免疫反應(yīng)，最大限度地清除病原微生物，當(dāng)感染在可控制的范圍內(nèi)時(shí)，免疫系統(tǒng)能夠有效發(fā)揮防御作用，保護(hù)機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，但是如果免疫反應(yīng)過(guò)度，也會(huì)對(duì)機(jī)體造成損傷。2013年《Nature》上發(fā)表的新觀點(diǎn)認(rèn)為，急性全身感染時(shí)，過(guò)度炎癥反應(yīng)和免疫抑制同時(shí)發(fā)生，而固有免疫表達(dá)上調(diào)，同時(shí)獲得性免疫功能降低[1]。感染性休克時(shí)，病原微生物及其毒素可刺激單核-巨噬細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子及其他血管活性物質(zhì)(如兒茶酚胺、前列環(huán)素、血栓素A2、內(nèi)皮素-1和一氧化氮)。研究結(jié)果表明，山莨菪堿抗休克的機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)，可通過(guò)阻斷M受體，使更多的迷走神經(jīng)分泌的乙酰膽堿與巨噬細(xì)胞上的α7尼古丁受體結(jié)合，從而激活膽堿能抗炎通路，抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB信號(hào)的激活，調(diào)節(jié)休克后白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-2α、γ-干擾素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-6及IL-18等炎性因子水平[9-10]。

宋建偉等[11]在研究山莨菪堿聯(lián)合阿奇霉素對(duì)肺炎支原體肺炎患兒癥狀及免疫功能的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，山莨菪堿聯(lián)合阿奇霉素可降低免疫球蛋白(Ig)A、IgG和IgM水平，改善免疫功能，且用藥安全性較高。徐杰等[12]在研究大黃聯(lián)合山莨菪堿對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者免疫功能的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，大黃與山莨菪堿聯(lián)合應(yīng)用能降低嚴(yán)重膿毒癥患者炎性因子(TNF-α和IL-6)和血乳酸水平，提高CD14+/人類白細(xì)胞抗原DR(HLA-DR)表達(dá)水平，改善患者的免疫功能。尹文等[13]發(fā)現(xiàn)，山莨菪堿能減少組織及血漿TNF-α的生成及其含量，在一定程度上阻礙急性肺損傷的發(fā)生和發(fā)展，減輕TNF-α等細(xì)胞因子介導(dǎo)的多器官組織損害。

1.2 擴(kuò)張微血管，改善微循環(huán)

感染性休克時(shí)，炎性介質(zhì)介導(dǎo)的微循環(huán)灌注不良，出現(xiàn)病理性分流。炎性介質(zhì)導(dǎo)致毛細(xì)血管壁通透性增加，外周血管擴(kuò)張，外周血管阻力降低，同時(shí)容量血管擴(kuò)張，導(dǎo)致有效血容量不足，從而導(dǎo)致器官低灌注，并最終發(fā)展為微循環(huán)障礙。感染性休克時(shí)的微循環(huán)障礙可分為3個(gè)時(shí)期，即缺血缺氧期、淤血缺氧期和微循環(huán)衰竭期，由于感染病原體、機(jī)體免疫狀態(tài)和炎癥反應(yīng)存在個(gè)體差異，休克各期的出現(xiàn)并不完全遵循漸進(jìn)的發(fā)展規(guī)律，也可能無(wú)明顯的界限。在微循環(huán)缺血期，交感神經(jīng)興奮，縮血管因子釋放，全身微循環(huán)血管持續(xù)痙攣，尤其是毛細(xì)血管前阻力血管收縮更加明顯，前阻力增加，大量真毛細(xì)血管網(wǎng)關(guān)閉，組織灌注明顯減少[2]。山莨菪堿能擴(kuò)張微循環(huán)血管，增強(qiáng)紅細(xì)胞及白細(xì)胞的變形能力，利于紅細(xì)胞、白細(xì)胞透過(guò)毛細(xì)血管壁，加快血液流速，從而改善微循環(huán)。在微循環(huán)衰竭期，微循環(huán)中有微血栓形成，血流停止。山莨菪堿能抑制血栓素A2的形成，抑制血小板的聚集、活化及微血栓的形成，防止血管內(nèi)彌散性凝血和微血栓形成，改善組織微循環(huán)和氧代謝。覃綱[14]關(guān)于山莨菪堿在感染性休克中的臨床應(yīng)用研究結(jié)果表明，山莨菪堿具有改善微循環(huán)、保護(hù)細(xì)胞和降低血乳酸濃度等作用，能降低感染性休克的病死率，是感染性休克治療的一個(gè)重要輔助手段。林興盛等[15]的研究結(jié)果表明，肝素聯(lián)合山莨菪堿可提高感染性休克乳酸酸中毒患者的6、12 h乳酸清除率，改善尿量，改善病情。這可能與山莨菪堿、肝素聯(lián)合應(yīng)用具有改善微循環(huán)、抗凝和抗炎等作用有關(guān)。

1.3 細(xì)胞保護(hù)機(jī)制及臟器功能的改善

感染性休克時(shí)，感染往往起源于局部而累及全身，炎性介質(zhì)通過(guò)對(duì)細(xì)胞的損害打擊多個(gè)靶器官，往往以某個(gè)器官或系統(tǒng)功能障礙表現(xiàn)為主，并同時(shí)出現(xiàn)多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)功能變化，甚至重新多臟器功能衰竭。近年來(lái)，許多對(duì)心、腦和腎疾病以及創(chuàng)傷、休克等多學(xué)科的研究均發(fā)現(xiàn)，山莨菪堿具有明顯的細(xì)胞保護(hù)作用。休克時(shí)的低血壓狀態(tài)導(dǎo)致組織器官灌注不足，細(xì)胞缺血缺氧，代謝產(chǎn)物堆積，同時(shí)，由于能量代謝不足導(dǎo)致細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶活性喪失，細(xì)胞內(nèi)外離子平衡的穩(wěn)態(tài)被打破；溶酶體膜的脆性增加，造成溶酶體酶外漏、自身蛋白水解而產(chǎn)生多種毒性物質(zhì)[16]。山莨菪堿能通過(guò)上調(diào)熱休克蛋白的表達(dá)，抑制缺血-再灌注腦損傷時(shí)氧自由基的生成，減少興奮性氨基酸的生成與釋放，減輕細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，從而減少神經(jīng)元細(xì)胞的壞死和凋亡，參與保護(hù)損傷的腦組織和肝細(xì)胞[14]。山莨菪堿能提高心肌細(xì)胞超氧化物歧化酶活性，增加氧自由基清除力，減輕心肌微結(jié)構(gòu)損傷[17-21]。江秀清等[17]、唐燕華等[18]在山莨菪堿治療小兒多器官功能障礙綜合征的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，山莨菪堿可明顯改善患兒的循環(huán)功能和微循環(huán)狀況，糾正缺氧狀態(tài)，阻止危重狀態(tài)的進(jìn)展，降低死亡率。

1.4 其他

我國(guó)使用山莨菪堿治療感染性休克已有多年。近年來(lái)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，山莨菪堿治療感染性休克的主要機(jī)制還包括：調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能；保護(hù)休克時(shí)機(jī)體內(nèi)的循環(huán)功能和小腸[19]。

2 山莨菪堿治療感染性休克的臨床應(yīng)用

2.1 治療早產(chǎn)兒感染性休克

新生兒感染性休克的發(fā)病率和死亡率都較高，其中早產(chǎn)兒的情況最為嚴(yán)重。早產(chǎn)兒發(fā)生感染性休克的臨床癥狀無(wú)特異性，給診斷增加了難度。對(duì)于早產(chǎn)兒感染，應(yīng)早診斷、早治療。郭玥馨[16]將40例感染性休克早產(chǎn)兒隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組(各20例)，對(duì)照組患兒使用酚妥拉明治療，研究組患兒使用酚妥拉明與山莨菪堿(人工合成品)聯(lián)合用藥；結(jié)果顯示，治療后，兩組患兒IL-6、IL-8、TNF-α和C反應(yīng)蛋白水平均較治療前有所降低，且研究組患兒上述指標(biāo)的降幅明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究結(jié)果顯示，臨床上采用酚妥拉明聯(lián)合山莨菪堿(人工合成品)治療早產(chǎn)兒感染性休克，可以有效改善患兒的血流動(dòng)力學(xué)和腎功能，療效顯著，優(yōu)于單獨(dú)使用酚妥拉明或山莨菪堿(人工合成品)，可見，臨床上使用山莨菪堿治療感染性休克時(shí)，可以考慮聯(lián)合用藥，以達(dá)到所期望的療效[16，20-24]。盧永康等[22]對(duì)山莨菪堿治療小兒感染性休克的療效進(jìn)行了研究，選取32例感染性休克患兒，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用山莨菪堿治療；結(jié)果顯示，治療組患兒中放棄治療的有4例，對(duì)照組有6例，治療組患兒的總有效率為83.3%，明顯高于對(duì)照組的40.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此認(rèn)為，山莨菪堿是治療感染性休克的有效藥物之一。

2.2 治療感染性休克血管外肺水

血管外肺水指肺內(nèi)存在于肺血管外的總液體量，其主要指肺間質(zhì)和肺泡液，與肺水腫密切相關(guān)。王日興等[25]的研究評(píng)價(jià)了不同劑量山莨菪堿治療感染性休克血管外肺水的療效及安全性，選取63例感染性休克患者，按山莨菪堿用量分為對(duì)照組20例，常規(guī)劑量組25例，超大劑量組18例；結(jié)果顯示，常規(guī)劑量山莨菪堿能降低感染性休克血管外肺水，改善血流動(dòng)力學(xué)，降低死亡率，改善患者預(yù)后。

2.3 其他

隨著老齡化社會(huì)的推進(jìn)，老年感染性休克患者也逐漸增多。王士雯等[26]在大劑量山莨菪堿救治老年重癥感染性休克3例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中提出，老年重癥感染性休克晚期患者在常規(guī)抗休克治療無(wú)效時(shí)，短時(shí)間內(nèi)大劑量應(yīng)用山莨菪堿可以收到良好的效果。另外，山莨菪堿在預(yù)防感染性休克方面也可能有一定意義。張健全等[27]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，山莨菪堿對(duì)微創(chuàng)經(jīng)皮腎穿刺取石術(shù)聯(lián)合輸尿管鏡治療感染性輸尿管上段結(jié)石術(shù)后感染性休克有一定的預(yù)防作用。

3 總結(jié)與展望

近年來(lái)，臨床醫(yī)師對(duì)感染性休克的認(rèn)識(shí)不斷深入，相關(guān)指南與共識(shí)不斷推出，基礎(chǔ)研究也較前增多。隨著對(duì)感染性休克的病理生理、發(fā)病機(jī)制及治療方面研究的深入，山莨菪堿在感染性休克治療中的應(yīng)用及研究也不斷深化，其在改善微循環(huán)、抑制炎癥反應(yīng)和改善臟器功能等方面均有良好的作用。對(duì)于感染性休克患者，無(wú)論是成年人、幼兒，還是老年人，山莨菪堿的臨床應(yīng)用均顯示出了良好的效果。山莨菪堿對(duì)早期休克者的療效最為顯著，因此，了解感染性休克的病理生理，做出早期診斷，并針對(duì)性地實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化及個(gè)體化治療，及早聯(lián)合應(yīng)用山莨菪堿，可能達(dá)到更好的臨床治療效果。

目前，山莨菪堿治療感染性休克仍是臨床上較熱門的課題，但對(duì)于出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)手段、臨床標(biāo)準(zhǔn)使用方法、劑量、療程及給藥時(shí)間等方面，仍缺乏全面而有效的評(píng)估手段和大規(guī)模的臨床研究。希望通過(guò)不斷的臨床研究，探索出更優(yōu)化、成熟和完善的治療感染性休克的方案。