殷 雷，廖栩鶴，張建華，王榮福

(北京大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100034)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是最常見的肺癌類型[1]，為一組起源相似而生物學(xué)行為及預(yù)后不同的異質(zhì)性腫瘤。影響NSCLC預(yù)后的因素多達(dá)150種以上[2]。18F-FDG PET/CT檢查相關(guān)的葡萄糖代謝半定量參數(shù)最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standardized uptake value, SUVmax)、最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取峰值(peak standardized uptake value, SUVpeak)、平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(mean standardized uptake value, SUVmean)、腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume, MTV)及總糖酵解量(total lesion glycolysis, TLG)等為NSCLC的獨(dú)立預(yù)后因素。本文對以上葡萄糖代謝半定量參數(shù)在評估NSCLC預(yù)后中的臨床進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 葡萄糖代謝顯像半定量參數(shù)

18F-FDG PET/CT檢查已在臨床廣泛開展，在惡性腫瘤分期、預(yù)后評估、療效監(jiān)測等方面均具有重要價值[3]。18F-FDG PET/CT可非侵襲地評估腫瘤組織葡萄糖代謝狀態(tài)，SUVmax作為惡性腫瘤評估標(biāo)準(zhǔn)已被臨床認(rèn)可[3-5]。隨著圖像處理技術(shù)的發(fā)展和影像學(xué)軟件的開發(fā)，近年發(fā)現(xiàn)SUVpeak[6-7]、SUVmean[8]、MTV[9-11]、TLG[9-11]等在腫瘤預(yù)后評估、分子狀態(tài)預(yù)測等方面具有良好應(yīng)用價值。

SUVmax為所勾畫的感興趣體積(volume of interest, VOI)中放射性攝取水平最高的單個像素的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standardized uptake value, SUV)，不受VOI勾畫方式的影響，但受放射性計數(shù)干擾。SUVmean為覆蓋腫瘤病灶或VOI內(nèi)的全部像素的SUV平均值，與SUVmax比較，SUVmean受圖像像素大小的影響較小，更能反映腫瘤的整體代謝狀況。SUVpeak為一種特殊的SUVmean，其VOI為病灶內(nèi)具有固定大小和形狀的區(qū)域，此區(qū)域可將SUVmax所在像素作為中心，也可為病灶中攝取水平最高的區(qū)域，SUVpeak改善了統(tǒng)計噪聲導(dǎo)致的數(shù)據(jù)波動。MTV可在解剖定位的基礎(chǔ)上反映病灶的代謝容積，是高攝取病灶的體積，一般經(jīng)自動/半自動法測定VOI，包括固定閾值法、梯度分割法等：固定閾值法是在設(shè)定閾值的基礎(chǔ)上利用軟件對高攝取病灶進(jìn)行容積分割，從而勾畫病灶邊緣，計算代謝體積，目前對MTV的最佳閾值尚無定論；梯度分割法則通過分析腫瘤邊緣與背景之間的梯度差勾畫VOI。TLG則是MTV與VOI內(nèi)SUVmean的乘積，既能反映腫瘤代謝活性，又能反映腫瘤代謝體積。反映原發(fā)灶的參數(shù)包括原發(fā)灶MTV(MTV of primary lesion， pMTV)和原發(fā)灶TLG(TLG of primary lesion， pTLG)；反映整個機(jī)體腫瘤負(fù)荷的參數(shù)包括原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的MTV之和(whole-body MTV， MTVwb)或TLG之和(whole-body TLG， TLGwb)。

2 葡萄糖代謝顯像半定量參數(shù)評估NSCLC預(yù)后的價值

治療前SUVmax[4-5]、SUVmean[8-12]、MTV[9-11]和TLG[9,11]均是對NSCLC具有預(yù)后價值的葡萄糖代謝顯像半定量參數(shù)。近期一項Meta分析[13]顯示高水平葡萄糖代謝顯像半定量參數(shù)均與NSCLC患者高復(fù)發(fā)率和死亡率相關(guān)，且相比SUVmax，SUVmean、MTV和TLG更能反映驅(qū)動基因突變、腫瘤異質(zhì)性和預(yù)后等生物學(xué)行為。此外，MTV[9-11]和TLG[9,11]作為優(yōu)于SUVmax的NSCLC患者預(yù)后生存指標(biāo)被推薦使用。

筆者分析2012—2018年間關(guān)于18F-FDG PET/CT半定量參數(shù)與NSCLC預(yù)后關(guān)聯(lián)分析的16項具有較強(qiáng)代表性的研究[4-12,14-20]，從樣本(樣本量、分期)、治療方案、預(yù)測結(jié)果[無進(jìn)展生存期(progress-free survival， PFS)或總生存期(overal survival， OS)]、SUV及變量類型和分類變量分類法、主要統(tǒng)計學(xué)方法分析并對比各研究之間的異同。首先，13項研究[4-5,8-12,14-19]肯定了SUV對NSCLC的預(yù)后價值，且均認(rèn)為高水平SUV提示NSCLC預(yù)后不良；其中Park等[4]分析182例未進(jìn)行TNM分期的NSCLC患者的資料，發(fā)現(xiàn)SUVmax較SUVmean和MTV具有更好的預(yù)測預(yù)后能力。8項研究[8-12,14,17,19]發(fā)現(xiàn)，一旦將SUVmean、SUVpeak、MTV、TLG等部分或全部與SUVmax共同納入預(yù)后分析，這些半定量參數(shù)便顯示出較SUVmax更為優(yōu)越的預(yù)后價值，尤其MTV和TLG。2項研究[10,14]認(rèn)為，相比SUVmax和TLG，MTV具有更好的預(yù)后價值：Sharma等[10]對60例接受鉑類藥物化療的NSCLC患者進(jìn)行分析，參數(shù)包括SUVmax、SUVmean、pMTV、wbMTV、pTLG和wbTLG，證實(shí)僅pMTV是OS獨(dú)立預(yù)后因素；Dashevsky等[14]分析110例NSCLC(ⅢB期)患者資料，參數(shù)包括SUVmax、wbMTV和wbTLG，發(fā)現(xiàn)wbMTV是OS唯一預(yù)測指標(biāo)。有研究[17]對99例NSCLC(Ⅰ期)患者進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)wbTLG可獨(dú)立預(yù)測PFS；4項研究[9,11,15,19]經(jīng)多因素分析，發(fā)現(xiàn)wbMTV和wbTLG均為PFS和/或OS的預(yù)測參數(shù)。有3項研究[6-7,20]否定了治療前SUV的預(yù)后價值，但其中2項研究[6-7]肯定了治療后SUV具有評估NSCLC預(yù)后的價值。另1項研究[20]只對SUVmax進(jìn)行了分析，未將其他SUV納入。此外，采用多因素分析的研究[4,11,14]同時認(rèn)為SUV聯(lián)合其他預(yù)后因子(年齡、性別、TNM分期、吸煙史、腫瘤位置、原發(fā)灶最大徑、病理類型、分化程度、腫瘤標(biāo)志物等)可進(jìn)一步提高預(yù)測效能。

SUV判斷NSCLC預(yù)后的價值已得到認(rèn)可，但目前還存在如下問題。

(1)研究設(shè)計：16項研究均采用回顧性隊列或病例對照研究，在樣本、變量方面存在選擇偏倚，且均無具體隨機(jī)化抽樣的處理方法，還需進(jìn)一步細(xì)化。

(2)變量性質(zhì)：有5項研究[5,8-9,11,14]將SUV選為連續(xù)變量，8項研究[4,10,12,15-18,20]SUV為分類變量，2項研究[6,19]中SUV作為連續(xù)變量和分類變量均納入分析，1項[7]未說明。發(fā)現(xiàn)NSCLC腫瘤異質(zhì)性、驅(qū)動基因突變、預(yù)后等均與18F-FDG PET/CT半定量參數(shù)SUV，特別是MTV、SUVmean、TLG等具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)，但隨著瘤體增大，乏氧、壞死逐漸出現(xiàn)，當(dāng)瘤體超過一定大小后，這些關(guān)聯(lián)便明顯減弱[4,9]。但一項以SUVmax、SUVpeak為連續(xù)變量的研究[6]并未發(fā)現(xiàn)半定量參數(shù)具有預(yù)后價值；以SUVmax為分類變量的研究[20]結(jié)果亦是陰性。此外，各研究[4,6,10,12,15-20]分類變量的截點(diǎn)選取也存在差異，如ROC曲線分析法、中位數(shù)法、遞歸分割法，或根據(jù)既往報道選取截點(diǎn)，其中以ROC曲線法最常見。此外，有研究[19]將連續(xù)變量進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換，使變量趨于正態(tài)分布。因此數(shù)據(jù)的分布形態(tài)及處理方法的不統(tǒng)一可能影響分析結(jié)果。

(3)統(tǒng)計學(xué)方法：16項研究中，11項[4,6-12,14-15,19]采用多因素Cox比例風(fēng)險分析，5項[5,8,16,18,20]采用單因素法(單因素Cox比例分析、Log-Rank檢驗、Kaplan-Meier曲線)。單因素生存分析忽略了其他變量的影響，說服力較弱。多因素分析更具意義，但其變量入選多因素模型的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。統(tǒng)計學(xué)方法的不同必然造成結(jié)果的差異和預(yù)測效能的不同。

(4)其他：①M(fèi)TV勾畫方法，常見固定閾值法、梯度分割法等，以上16項研究均采用固定閾值法，目前對最佳閾值尚無定論；②其他預(yù)測變量的納入，與表皮生長因子受體基因突變相關(guān)的因素很多，研究者根據(jù)既往報道和專業(yè)知識選擇不同預(yù)測變量納入分析，不同變量的進(jìn)入可能導(dǎo)致結(jié)果差異。

總之，相較其他SUV，SUVmax常作為首選的NSCLC預(yù)后因子，但當(dāng)測定其他SUV或不同患者SUVmax相近時，推薦選用能夠體現(xiàn)更多腫瘤信息的MTV或TLG作為NSCLC預(yù)后判斷指標(biāo)。

3 小結(jié)與展望

作為非侵襲性功能顯像，18F-FDG PET/CT在NSCLC患者預(yù)后判斷中具有獨(dú)特意義，其半定量參數(shù)(SUVmax、SUVmean、SUVpeak、MTV和TLG等)具有重要價值。但是，既往多為回顧性研究，存在選擇偏倚；統(tǒng)計方法多采用Logistic回歸分析，對樣本量要求高、納入變量有限、可能忽略變量間共線性。今后可通過建立前瞻性隊列研究，選取更多具有潛在預(yù)后價值的參數(shù)，運(yùn)用計算機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)深度挖掘，選取核醫(yī)學(xué)影像組學(xué)參數(shù)，經(jīng)人工智能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析建模等進(jìn)行深入探討。