周明旺 陳彥同 李盛華 鄧昶 胡星榮 劉一飛

1.甘肅省中醫(yī)院， 甘肅 蘭州 730050 2.甘肅中醫(yī)藥大學， 甘肅 蘭州 730000

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是由多因素導致股骨頭部血液供應障礙，繼而出現(xiàn)頭部缺血壞死的骨科疑難病[1]。由于外傷等因素造成的為創(chuàng)傷性股骨頭壞死，而酒精、激素等所誘導的為非創(chuàng)傷性股骨頭壞死。當前，非創(chuàng)傷性壞死機制有脂質(zhì)代謝紊亂、骨內(nèi)壓增高、骨質(zhì)疏松等假說，但未有明確的壞死假說去闡明其發(fā)病機制。伴隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，人類在多種疾病的防治上取得了突出成就，在ONFH的治療方面也有了一定的發(fā)展，同時患者的生活質(zhì)量亦得到相應改善。但迄今為止，對于股骨頭壞死的治療，國內(nèi)外仍缺乏有效的治療方法，因此一直困擾著醫(yī)學界[2]。在查閱國內(nèi)外文獻資料的過程中，筆者發(fā)現(xiàn)ONFH的研究進入了一個瓶頸期，無論對其發(fā)生壞死的流行病學、機制及治療方面，還是理論及技術創(chuàng)新上，都沒有新的突破。本文將就ONFH的國內(nèi)外治療進展進行綜述，并探討其治療趨向，進一步為ONFH的靶向及保髖治療提供理論依據(jù)。

1 藥物治療

通過藥物的綜合治療，能夠延緩早中期ONFH壞死的進程并改善患者癥狀，甚至終止壞死。及時合理的用藥，對ONFH的治療具有重要意義。

1.1 降脂類藥物

研究發(fā)現(xiàn)[3]，ONFH的發(fā)生與體內(nèi)血脂水平較高等密切相關。而糖皮質(zhì)激素的使用是造成股骨頭壞死的重要因素之一，其對內(nèi)皮細胞具有損傷作用并致使凝血纖溶系統(tǒng)紊亂及股骨頭血栓形成，減少股骨頭部的血液供應而最終造成壞死[4]?；诖?，臨床上常用他汀類降脂藥來調(diào)節(jié)人體的血脂水平，改善體內(nèi)高脂及易凝狀態(tài)?，F(xiàn)代研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能夠抑制血管內(nèi)皮細胞的凋亡和壞死，改善內(nèi)皮功能，促進骨形成和減少骨吸附,并對脂類代謝紊亂具有調(diào)節(jié)糾正作用。調(diào)查表明[7]，他汀類藥物在一定的累及劑量下具有突出的骨保護作用并和骨代謝密切相關，能有效降低骨質(zhì)疏松癥及ONFH等骨病的發(fā)生率。

1.2 雙膦酸鹽類

雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPs)是常用于治療鈣代謝性疾病及多種骨病的一種藥物，其能夠與骨質(zhì)中的羥基磷灰石結(jié)合，降低破骨細胞活性，從而抑制骨質(zhì)吸收破壞。聯(lián)合其他藥物治療骨壞死具有顯著的臨床效果。相關研究[8]證實，雙膦酸鹽能夠增加人體的骨密度，防治骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，并能夠促進骨折愈合，治療骨病。有學者[9]通過觀察BPs浸泡羥基磷灰石(hydroxyapatite，HA)局部給藥對兔ONFH骨愈合的影響，發(fā)現(xiàn)其在治療兔ONFH模型4周后，具有明顯的促進骨愈合、增加新骨形成及減少骨吸收的作用，對關節(jié)具有保護修復作用。

1.3 抗凝類藥物

ONFH的發(fā)生與人體內(nèi)凝血環(huán)境密切相關，微循環(huán)障礙易導致血管內(nèi)凝血的發(fā)生，進一步影響血液的通暢，造成股骨頭部血液供應障礙或不足，最終致使其缺血壞死。Guo等[10]使用抗凝劑治療Ficat在I期及II期的ONFH，發(fā)現(xiàn)具有較好的療效，并將可能逆轉(zhuǎn)其壞死。同時有實驗[11]表明依諾肝素對激素相關性骨壞死具有預防作用。有學者通過對激素性股骨頭壞死老年患者的調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物聯(lián)合抗凝藥物對其ONFH具有明顯的療效[12-13]。

1.4 其它西藥療法

同時，血管擴張藥、改善血管微循環(huán)障礙及促進鈣吸收等都對ONFH的防治具有一定的意義[14-15]。西藥雖對早中期ONFH的治療具有較好的臨床療效，但單一藥物的治療效果有限，早期適量的西藥聯(lián)合，對ONFH人體病理狀態(tài)的改變及壞死的治療具有重要意義。依據(jù)相關的檢查結(jié)果，進行合理規(guī)律的服用，是其治療ONFH的前提條件。

1.5 中藥治療

中醫(yī)藥對ONFH的治療存在毒副作用小、療效持久等優(yōu)點，其在ONFH防治中的作用日益突顯，并引起廣大學者的關注。有學者[16]通過研究中藥復方對ONFH修復作用的影響，發(fā)現(xiàn)其對血瘀體質(zhì)型ONFH具有較強的修復作用，對陽虛型效果較差。同時，李盛華等[17]研究證實活血化瘀制劑隴中損傷散可改善血液微循環(huán)、降低骨內(nèi)壓而防治ONFH。實驗證實[18]桃紅四物湯通過調(diào)節(jié)缺氧誘導因子1α(HIF-1α)來抑制骨細胞凋亡，可以對激素性股骨頭壞死起到防治作用。Shen 等[19]將25只SD大鼠進行分組來觀察右歸飲對大鼠ONFH的影響，表明其對ONFH具有防治作用。研究表明[20]，牛膝作為補肝腎強筋骨的常用中藥，常用于骨及礦物質(zhì)代謝疾病，并可通過調(diào)節(jié)RANKL/RANG/OPG信號通路來預防類固醇誘導的ONFH的發(fā)生。有研究者[21]通過探討中藥冠心寧注射液對液氮冷凍介導的兔股骨頭壞死的B淋巴細胞瘤-2基因(Bcl-2)及Bcl-2基因相關蛋白X(Bax)表達上的影響，發(fā)現(xiàn)其對ONFH引起的骨細胞凋亡具有抑制作用。此外，研究[22-23]發(fā)現(xiàn)健脾活骨方可減輕疼痛，改善關節(jié)變形及關節(jié)活動度，具有延緩或預防股骨頭塌陷、顯著改善髖關節(jié)的功能。總之，中醫(yī)藥在ONFH領域的研究愈發(fā)增多，且經(jīng)過大量臨床觀察及動物實驗證實，中藥對其具有顯著的療效，不僅可以改善壞死狀態(tài)，而且對壞死的骨組織具有修復作用。近年來，國內(nèi)部分研究者基于中醫(yī)體質(zhì)可分、體質(zhì)可辨、體質(zhì)可調(diào)等理論，對ONFH患者辨體調(diào)治，實現(xiàn)中醫(yī)藥的精準靶向用藥、針對體質(zhì)服藥，其臨床療效客觀。

2 保髖手術治療

目前，ONFH的手術治療方法眾多。但對于已經(jīng)塌陷的股骨頭，保留關節(jié)達不到減輕疼痛、改善功能的治療目的， THA仍是最可靠且獲得公認的治療方法[24]。但THA存在假體壽命受限、年輕患者需反復翻修且費用昂貴、患者及社會經(jīng)濟負擔大等缺陷。故如何在藥物治療不顯效的情況下，運用非THA保髖手術去保留自身髖關節(jié)，最大可能的恢復自體髖關節(jié)功能以達到理想的治療效果，是學者、研究者及臨床醫(yī)生不斷追求的目標。

2.1 鉆孔減壓

ONFH經(jīng)常因髓內(nèi)壓增高、阻滯血液流至頭部而造成其缺血壞死。鉆孔減壓可通過降低骨髓腔的壓力，改善骨內(nèi)微循環(huán)來緩解缺血，修復壞死組織。有學者[25]通過臨床療效評價發(fā)現(xiàn)，對ONFH進行靶向性鉆孔減壓，并配合辛伐他汀及補腎活血湯，有顯著的臨床療效。有人[26]對60例早期ONFH患者進行病例研究，發(fā)現(xiàn)小直徑鉆孔減壓術式不僅可降低髓內(nèi)壓，且能夠很好的保持軟骨下骨的支撐作用，其與關節(jié)鏡聯(lián)合手術具有鎮(zhèn)痛、改善髖關節(jié)功能并有效延緩ONFH進程的重要作用。鉆孔減壓手術是臨床上常見的早中期ONFH患者的保髖手術之一，在降低骨內(nèi)壓、改善骨內(nèi)缺血狀態(tài)后，一部分病人能夠恢復股骨頭部的正常供血環(huán)境，結(jié)束壞死進程。

2.2 骨移植術

人體壞死的骨基質(zhì)雖無再生骨的能力，但能夠刺激宿主的成骨細胞集落在骨基質(zhì)而產(chǎn)生新骨，對骨缺損及壞死病具有再生作用。而骨移植是介導壞死骨基質(zhì)發(fā)揮效應的重要部分,并起到支撐作用，防止發(fā)生塌陷。有學者研究[27]發(fā)現(xiàn)吻合血管腓骨移植聯(lián)合DBM(脫鈣骨基質(zhì))及自體多能干細胞混合性植入治療ARCOⅡ-Ⅲ期的ONFH患者，產(chǎn)生的并發(fā)癥少且能夠明顯延緩其壞死進程，推遲了關節(jié)置換的時間。孫偉等[28]經(jīng)過分析前期骨移植治療ONFH的病例，認為病灶清除打壓植骨結(jié)合磷酸三鈣多孔生物陶瓷植入對ONFH有效，并且植骨區(qū)日漸為自體骨取代，能夠防止其塌陷壞死。相關學者[29]通過文獻研究發(fā)現(xiàn)游離腓骨瓣(free fibula flap，MFFS)治療股骨頭缺血性壞死(avascular necrosis of femoral head，ANFH)中不同的受體血管不影響MFFS治療ANFH的結(jié)果，其改善了股骨頭部的血液微循環(huán)，對壞死骨組織具有修復作用。有人[30]將髓芯減壓和游離血管腓骨移植治療ONFH的療效做一對比評價，認為血管化腓骨移植的髖關節(jié)優(yōu)于接受髓芯減壓的髖關節(jié)，其早期術后優(yōu)勢明顯。盡管骨移植術骨源不同，形式各異，但與其它不同的保髖治療方案相結(jié)合，都能在一定程度上對ONFH的治療具有較好的療效。

2.3 血管植入術

無論創(chuàng)傷性還是非創(chuàng)傷性的ONFH，其最終壞死的主要表現(xiàn)為多種因素誘發(fā)的股骨頭部缺血，進而引起骨組織的壞死。并且眾多假說都認為其壞死是由于缺血所致，故如何在缺血區(qū)植入血管、引進血流是治療ONFH的重要方法之一，國內(nèi)外研究者對此展開了不斷地探索研究。早在1979年，Hori 等[31]研究發(fā)現(xiàn)只有當動脈植入完整骨時，新血管的活性增殖和新骨的形成才會發(fā)生。有關學者[32]通過對新西蘭大耳白兔的實驗發(fā)現(xiàn)，血管束的植入能夠改善骨內(nèi)微循環(huán)、增加血流、促進骨小梁的形成，且與同種異體骨髓基質(zhì)干細胞移植聯(lián)合，療效更加顯著。同時，經(jīng)過動物實驗[33]證實脂肪干細胞(adipose-derived stem cell，ADSC)聯(lián)合血管束植入對血管化組織工程支架可靠，可促進血管化程度。血管移植術雖技術要求高，動靜脈血管及血管來源的選擇亦對其療效具有重要影響，文獻報道及臨床開展較少。但為數(shù)不多的病例報道顯示，該術式能夠明顯改善患者功能、減輕臨床癥狀，且后期失敗翻修率較其它術式明顯偏低，在ONFH保髖療法中具有舉足輕重的作用，研究前景光明。

2.4 截骨術

截骨術是將ONFH的壞死區(qū)移除于負重區(qū)，把未壞死區(qū)移到負重區(qū)的一種術式，為壞死修復提供一定的條件。該類術式一般適用于年齡<45歲、髖關節(jié)屈曲>90 °、壞死面積<30 %的非激素性ONFH的患者[34]。有學者[35]回顧分析了97例ONFH患者，將轉(zhuǎn)子間彎曲內(nèi)翻截骨術(intertrochanteric bending varus osteotomy，TCVO)和經(jīng)轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)截骨術(rotary rotator osteotomy,TROO)進行比較分析，顯示TCVO優(yōu)于TROO，具有手術時間短、出血量少的特點。Baba 等[36]觀察分析髖臼旋轉(zhuǎn)截骨術在ONFH中的療效，表明在股骨頭外側(cè)軟骨保留情況下，可通過側(cè)向旋轉(zhuǎn)髖臼用于負重區(qū)的術式來治療，并具有一定的臨床價值。截骨術在ONFH中的應用，在一定程度上能夠延遲壞死進程、轉(zhuǎn)變壞死狀態(tài)，但此種手術方法創(chuàng)傷大、難度高，對病人的適應癥要求高，倘若失敗會增加后期翻修的難度，臨床上應在技術成熟、適應癥強等基礎上慎重選擇。

3 生物物理療法

3.1 高壓氧療法

ONFH的頭部常處于缺血、缺氧狀態(tài)，增加氧含量對細胞的生長及骨組織的修復具有積極治療作用。高壓氧能夠增加人體組織的氧含量和存儲量，并減少人體組織的壞死，常被用來治療頸椎病、ONFH等各種骨病，是一種很好的輔助治療手段[37]。研究證實[38]高壓氧治療ONFH，能夠減少脂肪細胞、增生成骨細胞并減少骨細胞的凋亡，對早中期激素性ONFH具有修復性。有學者[39]經(jīng)過臨床病例觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過高壓氧治療的ONFH患者，通過影像學觀察有超過一半的人群出現(xiàn)了塌陷區(qū)減少等改變。高壓氧在ONFH的各種手術及非手術治療中都可配合應用來加強其治療效果，且對人體副作用小、效果顯著，應該進一步研究其在ONFH中的作用及最佳的應用方案。

3.2 沖擊波療法

沖擊波(shock wave，SWT)是一種機械性脈沖壓強波，可通過氣體等介質(zhì)傳導，因介質(zhì)差異而速度阻力不同，故傳導在人體上的作用力不同，臨床常用于治療疼痛、ONFH等疾病。李明亮等[40]通過動物實驗探討出沖擊波對ONFH兔模型具有顯著的療效，并認為其作用機制可能與沖擊波能量激活間充質(zhì)細胞、促使成骨分化及沖擊波的空化作用擊碎血脂、血栓有關。同時，有學者[41]將體外沖擊波與阿侖膦酸鈉和高壓氧聯(lián)合長期應用于ONFH患者，觀察發(fā)現(xiàn)股骨頭部血流增加、部分壞死骨組織得到修復，從而有效地控制了ONFH的進一步發(fā)展。研究者[42]在ONFH仰臥位病人患側(cè)腹股溝的中間側(cè)點三分之一處與R15(直徑為15毫米)的發(fā)射器聚焦，用2 000個脈沖的沖擊波治療，不僅可減輕疼痛，而且改善了髖關節(jié)的活動度。沖擊波作為一種無創(chuàng)、顯效快的治療手段，在國內(nèi)的應用開展逐漸增多，通過舉辦相關的專題會議，有效的促進了其在ONFH領域的發(fā)展應用。

3.3 脈沖電磁場

間歇振蕩器產(chǎn)生間歇脈沖電流，再將這種電流引入電磁鐵的線圈便可產(chǎn)生各種形狀的脈沖電磁，磁力線放射作用到人體而產(chǎn)生治療效應。脈沖電磁場(pulsed electromagnet-ic field,PEMF)常用于治療骨質(zhì)疏松癥、骨不愈合、骨關節(jié)炎、ONFH等骨病，經(jīng)實驗及臨床證實了其療效的可靠性。研究發(fā)現(xiàn)[43-44]PEMF可緩解疼痛、活化成骨細胞、抑制破骨細胞，同時研究證實在二維、三維支架下低頻脈沖電磁場可促進多種干細胞的增殖及成骨分化。相關學者[45]通過體外培養(yǎng)大鼠顱骨細胞，使用50 Hz 0.6 mT低頻脈沖電磁場作用一定時間并檢測相應的研究指標，顯示其可通過激活cAMP/PKA信號通路來促進成骨細胞的分化。實驗證實低頻脈沖電磁波可有效改善激素致使的間充質(zhì)干細胞的成脂分化，維持成脂肪分化的平衡狀態(tài),促進骨的生長、修復壞死的骨組織,改善治療早期ONFH[46]。PEMF對于ONFH治療的研究，相對其在骨質(zhì)疏松癥等疾病中的研究較少，但在促進成骨分化、修復骨組織等方面探討居多。

4 小結(jié)

目前，對于ONFH的保髖治療不論在西藥的研制及治療、中醫(yī)的辨體施藥、先進手術的開展及生物物理療法的運用方面，都有了一定的發(fā)展，并取得了較為樂觀的臨床療效，但仍然存在一些問題亟待解決。首先，對于藥物的應用缺乏規(guī)范的治療方案，應在明確分期的基礎上進行聯(lián)合應用，及時阻止病情的發(fā)展；其次，用中醫(yī)藥進行治療的用藥周期長、見效慢，尚未形成共識；同時，保髖手術雖逐漸多樣化，但某些技術尚未成熟并沒有很好地被普及。此外，作為輔助治療方法的生物物理療法，在ONFH治療中的應用及科學研究相對較少。對ONFH易感高發(fā)人群，應早期發(fā)現(xiàn)、及時干預，并積極進行健康宣教。在早中期針對影像學檢查、結(jié)合患者臨床癥狀及體征、選擇恰當?shù)乃幬镏委煼桨富蚴中g干預策略是保髖治療的關鍵。ONFH保髖技術具有重要的研究價值，不僅可以改善患者生活質(zhì)量，還可減輕經(jīng)濟負擔，未來可期，有待對其進行進一步的探索研究。