王濤 王振光

肺癌是世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌的80%-85%[1]。準(zhǔn)確的分期有助于制定合適的治療方案和判斷預(yù)后，目前國(guó)際上最新的分期標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）以及美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）聯(lián)合發(fā)布的第8版的腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis,TNM）分期[2]。即使在同一分期的患者，由于個(gè)體異質(zhì)性的存在，患者的預(yù)后也不盡相同，例如性別、年齡、腫瘤病理學(xué)類型及病人體力狀態(tài)、體質(zhì)量下降等因素對(duì)預(yù)后都有潛在的影響[3,4]。正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）可以提供半定量代謝參數(shù)和定量參數(shù)，例如標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standardized uptake value, SUV）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume,MTV）和病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis, TLG）。MTV和TLG在多種腫瘤中被證實(shí)是獨(dú)立于TNM分期的預(yù)后影響因子，如鼻咽癌、食管癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤[5-9]等。因此，腫瘤體積或負(fù)荷可能是一個(gè)潛在的新的預(yù)后因素，可以在TNM分期的基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。本文將從腫瘤代謝參數(shù)在NSCLC預(yù)后評(píng)估的應(yīng)用及發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行闡述。

1 SUVmax在NSCLC預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

SUV半定量代謝指標(biāo)，是目前臨床最常用的指標(biāo)，SUV基本定義為局部組織攝取的顯像劑的放射性活度與全身平均注射活度的比值。常用的指標(biāo)有最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）與平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmean）。SUVmax為感興趣區(qū)內(nèi)攝取FDG最大的體素，SUVmean為感興趣區(qū)所有體素平均攝取值。腫瘤組織對(duì)18F-FDG攝取反映了腫瘤的代謝活性，是腫瘤的一個(gè)重要的生物學(xué)特性。SUV值的高低與同一病理類型腫瘤細(xì)胞分化程度有關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，腫瘤惡性程度越高，SUV值也越高。原發(fā)腫瘤的SUVmax對(duì)初診NSCLC患者有很好的預(yù)測(cè)作用。

Takeda等[10]對(duì)283例行立體定向放療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）的早期NSCLC患者（T1a-2N0M0）分析，原發(fā)灶SUVmax越高，患者總體生存率（overall survival, OS）及無(wú)病生存期（disease-free survival,DFS）越差。Ren等[11]對(duì)182例肺鱗癌患者術(shù)后預(yù)后研究顯示，原發(fā)灶SUVmax以13.0為界分為兩組，SUVmax＞13.0組與SUVmax≤13.0組患者的中位總生存期分別為56個(gè)月和87個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)納入36項(xiàng)研究[12]的meta分析顯示，術(shù)前原發(fā)灶SUVmax越高，預(yù)后越差。雖然部分研究顯示SUVmax是NSCLC預(yù)后影響因素，但這一結(jié)論仍受到爭(zhēng)議。首先，SUV值會(huì)受到許多因素的影響，如病人體質(zhì)量、血糖水平、注射放射活度、圖像重建參數(shù)、分辨率、ROI定義參數(shù)[14]等。其次，SUV沒(méi)有考慮腫瘤體積對(duì)預(yù)后的影響，僅反映病灶單一體素的代謝水平。Choi等[15]研究發(fā)現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體Glut-1、Glut-3在腫瘤組織的高表達(dá)與FDG攝取存在正相關(guān)。但是Wang等[16]在肺炎FDG攝取與Glut-1、Glut-3表達(dá)的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，Glut-1、Glut-3也可在炎性細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞高表達(dá)，同樣表現(xiàn)出FDG高攝取，所以腫瘤局部SUVmax可能存在炎性細(xì)胞高攝取的干擾，導(dǎo)致SUVmax不能準(zhǔn)確代表腫瘤的代謝活性。

Hoang等[17]對(duì)214例未行手術(shù)治療的III期和IV期NSCLC分析，以原發(fā)灶中位SUVmax以11.1為界，SUVmax＜11.1組和SUVmax≥11.1組中位總生存期分別為16個(gè)月和12個(gè)月，兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，單因素和多因素分析顯示SUVmax均不是預(yù)后因素。Burdick等[18]對(duì)72例行SBRT的早期（T1-2N0M0）NSCLC分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶SUVmax均不是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者OS的預(yù)后因子。Agarwal等[19]對(duì)早期（I期和II期）可行手術(shù)治療的363例NSCLC進(jìn)行研究，以原發(fā)灶最佳臨界值SUVmax 8.2二分法對(duì)所有患者分組，單因素和多因素分析顯示，SUVmax均沒(méi)有很好的預(yù)后作用。

2 腫瘤代謝負(fù)荷在NSCLC預(yù)后評(píng)估的應(yīng)用

MTV和TLG包含了腫瘤體積和代謝兩方面信息，較SUV能更全面地反映腫瘤負(fù)荷。MTV為腫瘤代謝體積，代表腫瘤組織有較高代謝活性的體積。最常用的測(cè)量方法為固定閾值法，通過(guò)設(shè)定閾值，軟件對(duì)區(qū)域內(nèi)病灶進(jìn)行容積分割，勾畫出感興趣區(qū)自動(dòng)計(jì)算腫瘤體積。相對(duì)于人工勾畫腫瘤邊緣，此方法更加簡(jiǎn)便易行，耗時(shí)少，可重復(fù)性高。目前MTV常用的SUV閾值有SUV=2.5[20]，40%-70%SUVmax[21]，臨床上最常應(yīng)用SUV=2.5計(jì)算MTV。TLG為MTV與SUVmean的乘積，既包括腫瘤代謝活性，也能反映腫瘤代謝體積。全身病灶總糖酵解值（whole-body total lesion glycolysis, TLGwb）和全身腫瘤代謝體積（wholebody metabolic tumor volume, MTVwb）分別為全身病灶TLG、MTV之和，反映全身腫瘤代謝負(fù)荷。

Lee等[22]首先通過(guò)MTV對(duì)NSCLC進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，并對(duì)19例（18例NSCLC，1例小細(xì)胞肺癌）肺癌患者（I期-IV期）進(jìn)行分析，患者中位生存期為14.8個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的MTV每增加25 mL，疾病進(jìn)展和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加2.8倍，而原發(fā)灶的SUV并不具有預(yù)后價(jià)值。該作者另一項(xiàng)研究[23]納入61例I期-III期NSCLC患者，以原發(fā)灶MTV中位數(shù)13.6 mL分組，MTV≤13.6組與MTV＞13.6組中位生存期分別為41.9個(gè)月和18.9個(gè)月。兩組無(wú)疾病進(jìn)展率分別為60%、39.7%，兩組之間存在顯著差異。MTV每升高41 mL，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加53%，更好地證實(shí)了MTV的預(yù)后作用。

Satoh等[24]對(duì)88例行SBRT的I期NSCLC患者進(jìn)行分析，對(duì)于腫瘤直徑＞3 cm的肺癌患者，原發(fā)灶的MTV和TLG對(duì)DFS有預(yù)測(cè)作用。梁萌等[25]對(duì)放療前行PET/CT檢查的170例I期-III期NSCLC分析，結(jié)果顯示1年、3年、5年OS率分別為82.4%、43.3%、24.7%。單因素生存分析示年齡、N分期、cTNM分期、腫瘤大小、原發(fā)灶的SUVmax、MTV及TLG為預(yù)后影響因素。多因素分析顯示僅有年齡、原發(fā)灶MTV為總生存期預(yù)后影響因素。

Hyun等[26]回顧性納入194例IIIa期行手術(shù)治療的NSCLC患者，115例非手術(shù)治療的（IIIa期50例，IIIb期65例）NSCLC患者。在手術(shù)組，在校正年齡、性別、組織病理學(xué)、TNM分期及術(shù)后治療方案后，原發(fā)灶的MTV、TLG是OS的獨(dú)立預(yù)后因素，MTV每升高1倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.22倍。在非手術(shù)治療組，MTV、TLG均不能預(yù)測(cè)預(yù)后，可能是由于非手術(shù)治療患者總體預(yù)后較差。原發(fā)灶SUVmax在手術(shù)組和非手術(shù)組均不能預(yù)測(cè)預(yù)后。Sharma等[27]分析60例IIIa期-IV期NSCLC患者資料，患者均接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療，結(jié)果顯示原發(fā)灶的基線MTV和TLG均為OS的預(yù)后因素，而原發(fā)灶的基線SUVmax沒(méi)有預(yù)后作用。Salavati等[28]也證實(shí)了原發(fā)灶的MTV、TLG是比SUVmax更好的預(yù)后因子。

3 全身腫瘤代謝負(fù)荷在NSCLC預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

腫瘤是全身系統(tǒng)的疾病，進(jìn)展到晚期往往發(fā)生轉(zhuǎn)移，在預(yù)后評(píng)估中需要考慮原發(fā)灶以外的轉(zhuǎn)移灶對(duì)其產(chǎn)生的影響。近年來(lái)更多學(xué)者對(duì)全身腫瘤代謝負(fù)荷做了深入的研究。全身腫瘤代謝負(fù)荷包括了原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的代謝負(fù)荷，更全面反映了全身代謝信息。

Liao等[29]回顧性納入169例非手術(shù)I期-IV期NSCLC患者，結(jié)果顯示MTVwb、TLGwb、腫瘤原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的MTV和TLG均是獨(dú)立于TNM分期的預(yù)后因素，且均優(yōu)于原發(fā)灶SUVmax和SUVmean。該學(xué)者[30]另一項(xiàng)針對(duì)92例IV期NSCLC患者的研究，同樣也證實(shí)MTVwb與TLGwb是獨(dú)立于TNM分期的獨(dú)立預(yù)后因素，且均優(yōu)于SUVmax和SUVmean。Zhang等[31]對(duì)術(shù)前行PET/CT檢查的104例I期-IV期NSCLC患者進(jìn)行分析，高M(jìn)TVwb組（≥37.34），高TLGwb（≥407.48）組OS明顯低于低MTV組（＜37.34）和低TLG（＜407.48）組。MTVwb和TLGwb均為獨(dú)立于TNM分期、手術(shù)方式、化療方案的預(yù)后影響因素，而原發(fā)灶的SUVmax、SUVmean沒(méi)有很好的預(yù)測(cè)作用。

Zhang等[32]對(duì)術(shù)后行PET/CT檢查的142例NSCLC病人進(jìn)行生存分析。與術(shù)后FDG-PET/CT表現(xiàn)為陰性的病人相比，腫瘤FDG攝取的病人的生存率明顯降低。對(duì)于腫瘤FDG濃聚的病人，分別以MTVwb、TLGwb、SUVwbmax中位數(shù)為臨界值，采用二分法進(jìn)行分組，組間OS有顯著差異。在校正了病人年齡、性別、TNM再分期等因素后發(fā)現(xiàn)，MTVwb和TLGwb均為OS的預(yù)后因素。

目前TNM分期依舊是臨床應(yīng)用最廣泛的分期方法，近年來(lái)有學(xué)者提出將傳統(tǒng)的TNM分期與腫瘤代謝負(fù)荷結(jié)合，創(chuàng)造出新的分期算法。Zhang等[33]首先提出TNM分期聯(lián)合MTVwb的預(yù)后指標(biāo)，稱之為PET/CT體積預(yù)后指數(shù)（PVP index），PVP指數(shù)=0.360In（MTVwb）+0.424I（TNM=III）+0.890I（TNM=IV），I代表1，當(dāng)患者的TNM分期與括號(hào)中分期一致時(shí)，相反為0。他們對(duì)328例NSCLC進(jìn)行生存分析，多因素分析顯示PVP的分層能力高于TNM分期，高PVP指數(shù)的患者預(yù)后更差，PVP是更優(yōu)的分層方法。Lapa等[34]同樣也提出了臨床TNM分期和PET/CT量化的全身腫瘤活性代謝體積MTVwb聯(lián)合的分期算法，命名為TNM-PET（cTNM-P）分期。傳統(tǒng)的TNM分期通過(guò)MATV-WB臨界值對(duì)每一期再進(jìn)行分層，通過(guò)這種方法，形成了新的分期系統(tǒng)，在每個(gè)亞組，MATV-WB≥截止點(diǎn)，患者生存率更低。與常規(guī)TNM分期相比，cTNM-P分期呈現(xiàn)更高的預(yù)測(cè)能力。該分期系統(tǒng)可能有助于鑒別預(yù)后更差和更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡率的NSCLC患者。

Finkle等[35]回顧性納入330例IIb期、IIIa期、IIIb期的NSCLC，并通過(guò)MTVwb對(duì)IIIa期NSCLC進(jìn)行組內(nèi)分層，以MTV最佳臨界值29.2 mL分層，定義低MTV組為IIIa期，高M(jìn)TV組為IIIa+期，兩組間OS有差異（P＜0.01），中位生存期分別為2.92年、1.47年。而IIIa-期與IIb期組間OS無(wú)明顯差異（P=0.485），IIIa+期與IIIb期OS組間亦無(wú)差異（P=0.459）。因此對(duì)于同組內(nèi)異質(zhì)性高的IIIa期的患者，利用MTV進(jìn)行危險(xiǎn)分層，對(duì)于低危險(xiǎn)組可以行手術(shù)治療，高分險(xiǎn)組更適合化療和生物治療。

上述研究沒(méi)有否認(rèn)TNM分期的價(jià)值，而是在此基礎(chǔ)上將量化的腫瘤代謝負(fù)荷與其聯(lián)合，并對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。這種對(duì)患者進(jìn)行量化評(píng)估的方式也有利于精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化治療的發(fā)展推進(jìn)。

4 PET/CT代謝參數(shù)在NSCLC療效評(píng)估中的應(yīng)用

PET/CT代謝參數(shù)指標(biāo)治療前后的變化率能較準(zhǔn)確地反映腫瘤療效。Moon等[36]回顧性納入52例高分化NSCLC患者，1個(gè)周期化療后TLG變化率≥50%的患者PFS更高，因此TLG變化率可以作為NSCLC化療后的評(píng)價(jià)指標(biāo)。陳美潔等[37]回顧性分析了18例III期-IV期NSCLC患者，均接受以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療方案。通過(guò)ROC曲線分析得出以30%SUVmax勾畫，MTV和TLG的變化率分別為56.3%、62.2%時(shí)可以判別出化療敏感者，而基線狀態(tài)下的上述指標(biāo)與化療敏感性的預(yù)測(cè)關(guān)系不明確。

納武單抗是一種抗程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1, PD-1）抗體，用于既往治療過(guò)的NSCLC患者。一項(xiàng)初步研究[38]探討了18F-FDG PET/CT預(yù)測(cè)納武單抗早期階段治療反應(yīng)的可行性。研究納入24例NSCLC患者，計(jì)算治療前后SUVmax、MTV、TLG，并行PD-L1表達(dá)和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的免疫組織化學(xué)分析?；赗ECIST1.1，29%的患者達(dá)部分緩解（partial response,PR），SUVmax、MTV和TLG對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)分別為29%、25%和33%。PET/CT對(duì)納武單抗治療1個(gè)月后PR（100%vs29%）和疾病進(jìn)展（100%vs22.2%）的預(yù)測(cè)率高于CT。多因素分析顯示納武單抗治療后的18F-FDG攝取是獨(dú)立預(yù)后因素。

5 18F-FDG PET/CT圖像紋理分析在NSCLC預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

MTV與TLG僅僅反映了總體上腫瘤的代謝狀態(tài)，18F-FDG PET/CT圖像紋理分析作為一種新興研究方法，可以量化腫瘤內(nèi)放射性攝取的空間分布異質(zhì)性，進(jìn)而了解腫瘤的生物學(xué)特征。Cook等[39]對(duì)53例行放化療NSCLC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，圖像紋理參數(shù)糙度與患者的PFS、局部無(wú)進(jìn)展生存（local PFS, LPFS）和OS相關(guān)，且為三者的預(yù)后因子；粗糙度高患者死亡危險(xiǎn)度較粗糙度低者高約5倍。參數(shù)對(duì)比度和忙度與患者的PFS和LPFS相關(guān)。Ha等[40]對(duì)30例NSCLC患者（腺癌17例，鱗癌13例）PET圖像進(jìn)行分析，獲取PET圖像的SUVmax和24個(gè)紋理參數(shù)，發(fā)現(xiàn)SUVmax和15個(gè)紋理參數(shù)在肺腺癌和鱗癌之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)而說(shuō)明NSCLC不同病理類型之間PET圖像的瘤內(nèi)代謝異質(zhì)性可能存在差異。隨著腫瘤精準(zhǔn)治療和臨床大數(shù)據(jù)的逐漸推廣應(yīng)用，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的FDG PET顯像紋理分析將具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

近年來(lái)，用于評(píng)估惡性腫瘤增殖活性的顯像劑18F-脫氧胸腺嘧啶核苷（fluorothymidine, FLT）和評(píng)估腫瘤內(nèi)乏氧狀態(tài)的顯像劑18F-米索硝唑（ fluoromisonidazole, FMISO）在NSCLC預(yù)后評(píng)估中也有較多的應(yīng)用[41,42]，在未來(lái)可以更為廣泛地應(yīng)用于臨床。

綜上所述，腫瘤代謝負(fù)荷MTV、TLG相對(duì)于單一體素的SUVmax，均是在3D維度測(cè)量腫瘤體積及代謝活度，可以提供更豐富的腫瘤侵襲性的信息，是比原發(fā)性腫瘤SUVmax更好的預(yù)后因子，是獨(dú)立于腫瘤分期和其他臨床因素的預(yù)后影響因素。腫瘤全身代謝負(fù)荷MTVwb、TLGwb將全身病灶的代謝信息進(jìn)行整合，更能體現(xiàn)腫瘤的侵襲性，具有更優(yōu)的預(yù)后價(jià)值。將量化的腫瘤代負(fù)荷MTV、TLG聯(lián)合傳統(tǒng)的TNM分期對(duì)患者進(jìn)行分層，輔助臨床醫(yī)師制定更為合適的治療方案。圖像紋理分析的應(yīng)用日益廣泛，可以作為傳統(tǒng)代謝參數(shù)的補(bǔ)充，提供更全面的預(yù)后信息，具有很好的應(yīng)用前景。