賀藝，王兵

（鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 血管外科，河南 鄭州 450052）

近年來(lái)，血管內(nèi)支架置入術(shù)在下肢動(dòng)脈，主要是股腘動(dòng)脈（femoropopliteal artery，F(xiàn)PA）狹窄與閉塞疾病中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，特別是在普通球囊血管成形術(shù)（plain old balloon angioplasty，POBA）無(wú)法獲得滿意療效的病變時(shí)（存在限制血流的夾層、彈性回縮，殘余狹窄＞30%）[1-2]，支架植入可有效改善患者下肢血管的通暢情況. 但支架置入術(shù)后仍有較高的1年再狹窄率，高達(dá)18%～37%[3-4]，已經(jīng)嚴(yán)重限制支架置入術(shù)的遠(yuǎn)期通暢率，而使患者再次出現(xiàn)下肢缺血的癥狀。盡管，F(xiàn)PA病變的支架置入率目前正在下降，然而，在藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）術(shù)后的支架置入率仍高達(dá)30%[5]。因此，支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）及其治療問(wèn)題在不久的將來(lái)仍將是一個(gè)問(wèn)題。現(xiàn)將當(dāng)下腔內(nèi)治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述.

1 ISR的病理生理基礎(chǔ)以及分級(jí)

支架置入術(shù)后的動(dòng)脈內(nèi)膜增生反應(yīng)已被廣泛描述[6]。簡(jiǎn)而言之，主要涉及3方面的機(jī)制：⑴ 內(nèi)膜增生；⑵ 血栓形成；⑶ 血管彈性回縮。所有血管內(nèi)成形術(shù)對(duì)內(nèi)膜斑塊破壞后通常伴有內(nèi)膜的損傷。內(nèi)膜增生包括炎癥反應(yīng)，平滑肌細(xì)胞增殖和遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積[7]。但是這種復(fù)雜的過(guò)程與新發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化病變有著明顯的不同；并且在緊貼支架的外部?jī)?nèi)膜中有著大量的缺乏細(xì)胞成分的水合基質(zhì)，主要由膠原和平滑肌細(xì)胞組成，其中85%是富含I型膠原成分的細(xì)胞外基質(zhì)[8-9]。 同時(shí)球囊擴(kuò)張和支架置入后，血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性會(huì)受到破壞，促使血小板黏附聚集。刺激凝血因子的產(chǎn)生和釋放。激活凝血酶，從而產(chǎn)生血栓，但通常構(gòu)成總體積的一小部分（除了在支架置入后的短時(shí)間內(nèi)所發(fā)生的急性閉塞）。由于大部分體積是細(xì)胞外基質(zhì)，ISR病變傾向于“海綿樣”彈性回縮。即使使用大球囊，在球囊放氣后，支架也會(huì)反彈到其原始直徑。此外，在對(duì)接受PTA治療冠狀動(dòng)脈ISR的患者進(jìn)行腔內(nèi)容量分析時(shí)發(fā)現(xiàn)（血管內(nèi)超聲，intravenous ultrasound，IVUS），在PTA術(shù)后，支架內(nèi)組織體積立即減少50%。在大約30 min后，支架內(nèi)組織體積增加了32%[10]。上述研究對(duì)于治療股腘動(dòng)脈ISR具有重要意義。為了更好的診斷和治療FPA支架內(nèi)再狹窄，目前較為公認(rèn)的FPA-ISR分型為T(mén)osaka分型[11]， I型：支架內(nèi)局限性狹窄≤50 mm，II型：支架內(nèi)彌漫性狹窄＞50 mm，III型：支架內(nèi)閉塞性病變。

2 股腘動(dòng)脈ISR的腔內(nèi)治療

2.1 POBA

POBA是通過(guò)外力擠壓病變處增生內(nèi)膜，從而達(dá)到重塑管壁目的。但I(xiàn)SR新生內(nèi)膜富含膠原成分，因內(nèi)膜成分彈性回縮，使其對(duì)單純的球囊擴(kuò)張反應(yīng)并不理想，另外，由于POBA對(duì)內(nèi)膜組織的擠壓作用，使得原本穩(wěn)定的內(nèi)膜再次啟動(dòng)增生反應(yīng)，造成管腔進(jìn)一步狹窄[12]。 在Tosaka等[11]的關(guān)于ISR分型的進(jìn)一步研究中，顯示POBA術(shù)后ISR的2年復(fù)發(fā)率在III級(jí)病變中最高（84.8%），在II和I級(jí)中較低。 關(guān)于2年復(fù)發(fā)性閉塞，觀察到類(lèi)似的結(jié)果（III，II和I級(jí)：分別為64.6%，18.9%和15.9%）。表明POBA用于治療ISR III級(jí)病變的再狹窄率和再閉塞率遠(yuǎn)高于II和I級(jí)，而II和I級(jí)之間的再狹窄率和再閉塞率無(wú)明顯差異，因此POBA對(duì)于III型閉塞性ISR的是不推薦的，除了需要增加短期血流來(lái)治愈缺血性潰瘍的患者。

2.2 切割球囊和冷凍球囊

切割球囊是在標(biāo)準(zhǔn)血管成形球囊表面沿長(zhǎng)軸排列一系列刀片，理論上，可以減少球囊擴(kuò)張時(shí)內(nèi)膜成分的滑脫及彈性回縮。但Dick等[13]共納入39例股腘動(dòng)脈ISR患者，將POBA與切割球囊血管成形術(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)6個(gè)月后切割球囊血管成形術(shù)后的再狹窄率為65%，與POBA的73%再狹窄率相比略低，但這種差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。冷凍球囊是將球囊成形術(shù)和冷凍治療結(jié)合起來(lái)的技術(shù)，可以同時(shí)擴(kuò)張和冷凍病變區(qū)域的血管壁和斑塊。操作時(shí)，液態(tài)一氧化氮充滿球囊并對(duì)厚度為500 μm的病變血管壁進(jìn)行零下10℃的冷凍治療，目的是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，限制內(nèi)膜增生。根據(jù)Karthik等[14]的研究，納入10例ISR患者（其中5例為癥狀性ISR；總共行12例冰凍血管成形術(shù)），12個(gè)月時(shí)失敗率為100%。其中6例冰凍血管成形術(shù)（50%），術(shù)后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)再次狹窄，而在其余6例中，在6～12個(gè)月之間出現(xiàn)進(jìn)展性再狹窄。Shin等[15]納入76例ISR患者，均行單純的球囊擴(kuò)張，其中POBA組（39名患者，平均病變長(zhǎng)度為140.9mm）冷凍球囊組（37例患者，平均病變長(zhǎng)度為191.7 mm）， 6個(gè)月時(shí)，其一期通暢率分別為84%、43.8%。表明冷凍球囊對(duì)于ISR的效果并不優(yōu)于POBA。

2.3 支架置入治療ISR

金屬支架因具有良好的支撐力，對(duì)重度狹窄或閉塞管腔起到良好的塑形作用，使其成為治療ISR時(shí)一種比較常用的補(bǔ)救方式?？蛇x擇的支架類(lèi)型有3種：金屬裸支架（bare metal stent，BMS）、藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）和覆膜支架[16]，BMS由于其形態(tài)結(jié)構(gòu)的局限性，不能阻止新生內(nèi)膜通過(guò)金屬網(wǎng)孔入支架，甚至?xí)碳て交〖?xì)胞增生，使管腔的中長(zhǎng)期通暢率不高。Armstrong等[17]評(píng)估了75例POBA或激光消融后植入BMS治療股腘動(dòng)脈ISR的療效，Tosaka II、III型病變的2年再狹窄復(fù)發(fā)率分別為67%、72%?？梢?jiàn)BMS治療ISR的中遠(yuǎn)期效果不太理想。因此BMS目前僅局限用于POBA無(wú)法糾正的原有支架的局部斷裂，以達(dá)到恢復(fù)管腔支撐的目的。藥物洗脫支架與BMS類(lèi)似，但可以用以抑制內(nèi)膜增生，Zeller等[18]報(bào)道了Zilver紫杉醇DES治療股腘動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的隨訪結(jié)果，共納入 108例患者（119條再狹窄下肢），平均病變長(zhǎng)度為（133.0±91.7）mm，1年的主要通暢率為78.8%,支架的再斷裂率為1.2%。Murata等[19]納入252條患肢，分為Zilver PTX支架組（119條患肢）和POBA組（133條患肢），其中超過(guò)40%（101/252）是慢性支架內(nèi)阻塞。隨訪1年后，在支架內(nèi)狹窄組，兩者無(wú)明顯差異。但在支架內(nèi)阻塞組，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（一期通暢率：PTA 44.1% vs. DES 90.3%）。多因素分析證實(shí)，DES與閉塞亞組ISR復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)有顯著的獨(dú)立負(fù)相關(guān)關(guān)系。覆膜支架可以隔絕新生內(nèi)膜向覆膜支架內(nèi)的發(fā)展，特別是肝素涂層Viabahn支架可能在一定程度上減少了急性期的血栓事件和預(yù)防近遠(yuǎn)端再狹窄事件的發(fā)生，根據(jù)RELINE研究[20]，對(duì)比覆膜支架和POBA治療ISR，覆膜支架組的一期通暢率高于POBA組（74.8% vs. 28.0%，P＜0.001）。

2.4 DCB

DCB已被很多國(guó)外指南推薦應(yīng)用于股腘動(dòng)脈的新發(fā)病變；但其尚未得到治療外周動(dòng)脈ISR的指南推薦[21-22]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外均開(kāi)始嘗試將DCB應(yīng)用于ISR[23-24]，并獲得了初步的觀察結(jié)果[25]。 Stabile等[26]觀察了使用DCB治療ISR的39例患者，其中，Tosaka I型為30.8%，TosakaⅡ型為48.7%，III型病變的數(shù)量相對(duì)較低為（20.5%）。隨訪1年，一期通暢率為92.1%，病變長(zhǎng)度對(duì)結(jié)果的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步隨訪2年[27]，一期通暢率降為70.3%（其中有11例在隨訪2年時(shí)出現(xiàn)再狹窄的復(fù)發(fā)），同時(shí)，可見(jiàn)Tosaka II型（33.3%）、III型（36.3%）的復(fù)發(fā)再狹窄率高于I型病變（12.5%；P=0.05）

DEBATE-ISR研究[28]比較了一組44例糖尿病患者，這些患者均采用DCB治療ISR，同時(shí)與44例曾用POBA治療ISR的糖尿病患者進(jìn)行對(duì)照。兩組病變長(zhǎng)度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，隨訪1年后，DCB組中 8/41（19.5%）的患者復(fù)發(fā)出現(xiàn)再狹窄，而POBA組出現(xiàn)再狹窄為28/39（71.8%）（P＜0.001），1年靶病變血管重建率（TLR）分別為13.6%和31.0%（P＜0.001），但隨訪3年后，DCB和POBA之間沒(méi)有任何差異.并且無(wú)論是DCB組還是POBA組，Tosaka III型ISR病變均是重要的不良預(yù)后 因素[29-30]。

一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)（Femoral Artery In-Stent Restenosis，F(xiàn)AIR）[31]將119例患者隨機(jī)分為DCB組（n=62）和常規(guī)PTA組（n=57），兩組的1年再狹窄復(fù)發(fā)率分別為29.5%和62.5%(P=0.004)，1年TLR分別為9.2%和47.4%（P＜0.000 1）。另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)（PACUBA）[32]將74例有癥狀的ISR患者隨機(jī)分配至POBA（n=39）和DCB組（n=35）。本研究中的平均病變長(zhǎng)度顯著長(zhǎng)于FAIR試驗(yàn)，在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，POBA組的一期通暢率分別為31.3%和13.4%，使用DCB治療的患者的一期通暢率分別為58.8%和40.7%。在使用DCB血管成形術(shù)治療的患者中，TLR的自由度也顯著較高（6個(gè)月：88.2% vs. 83.8%；12個(gè)月：49.0% vs. 22.1%）。因此，與FAIR試驗(yàn)的結(jié)果相比，通暢率和TLR的自由度較低。這可能是由于病變長(zhǎng)度的差異導(dǎo)致。

2.5 腔內(nèi)減容（斑塊旋切和激光消融）

從理論上講，減容技術(shù)可以去除腔內(nèi)增生的內(nèi)膜和細(xì)胞外基質(zhì)，從而達(dá)到擴(kuò)大管腔內(nèi)徑的目的。目前常用的有技術(shù)有斑塊旋切和激光消融[33]。 但不管哪種技術(shù)，在減容的同時(shí)，都會(huì)對(duì)內(nèi)膜造成一定的損傷，刺激內(nèi)膜產(chǎn)生一定增生。Brodmann等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，納入19例ISR患者（9例患者進(jìn)行斑塊旋切，10例進(jìn)行PTA），研究發(fā)現(xiàn)，到2個(gè)月時(shí)，進(jìn)行斑塊旋切術(shù)治療的患者的內(nèi)膜-中層厚度顯著更高，隨訪的第5個(gè)月時(shí)達(dá)到高峰。作者得出結(jié)論，斑塊旋切在術(shù)后初期可得到顯著的臨床效果，但在短期隨訪中，這種效果并未持續(xù)，進(jìn)行斑塊旋切的患者內(nèi)膜-中層增生的復(fù)發(fā)率升高。激光消融術(shù)是利用紫外線激光，打斷分子鍵，軟化內(nèi)膜斑塊，擴(kuò)大管腔容積，從而治療FPA-ISR。適用于血栓性、鈣化性以及慢性完全閉塞性病變，但能量傳遞效率低，耗時(shí)較長(zhǎng)。一項(xiàng)回顧性單中心分析，Shammas等[35]比較了41例接受silverhawk斑塊旋切，和40例進(jìn)行了準(zhǔn)分子激光消融的患者，激光組的病變長(zhǎng)度明顯更長(zhǎng)[（210.4±104）mm vs.（126±79）mm]。結(jié)果顯示，通過(guò)斑塊旋切術(shù)可以實(shí)現(xiàn)更好的減容，而激光消融則顯示了較低的遠(yuǎn)端栓塞率。目前，關(guān)于準(zhǔn)分子激光消融治療ISR的三項(xiàng)大型研究已經(jīng)發(fā)表，包括PATENT研究[36]，雙中心研 究[37]，以及EXCITE[38]研究。在PATENT研究中[36]，納入90例患者，相對(duì)長(zhǎng)且復(fù)雜的病變[平均病變長(zhǎng)度為（123±95.9）mm，34.1%的病變?yōu)橥耆]塞]，6個(gè)月時(shí)的一期通暢率（64.1%）與普通或切割球囊血管成形術(shù)相比更有利，但在12個(gè)月時(shí)，一期通暢率下降至37.8%。研究者認(rèn)為，準(zhǔn)分子激光消融可以安全有效地治療股腘動(dòng)脈ISR，有著較高的手術(shù)成功率，但再狹窄的復(fù)發(fā)表明單獨(dú)去除過(guò)度增生的內(nèi)膜組織并不能很好解決ISR問(wèn)題。在雙中心研究中[37]，納入了135例股腘動(dòng)脈ISR患者，其中54例（40%）接受了激光消融術(shù)，其余患者采用PTA（非隨機(jī)）治療。激光消融術(shù)治療的患者平均ISR病變長(zhǎng)度較長(zhǎng)（222 mm vs. 114 mm，P＜0.001），且III級(jí)ISR較多（69% vs. 20%，P=0.001）。激光斑塊旋切術(shù)在I、II級(jí)ISR患者的復(fù)發(fā)再狹窄或閉塞率中無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，但激光消融術(shù)患者2年內(nèi)TLR明顯較低（14% vs. 44%，P=0.05）。相比之下，激光消融術(shù)治療的III級(jí)ISR患者1年復(fù)發(fā)再狹窄率較低（54% vs. 91%，P=0.05），2年復(fù)發(fā)率為（69% vs. 100%，P=0.05）。接受激光消融術(shù)治療的III級(jí)ISR患者在2年隨訪期間復(fù)發(fā)支架內(nèi)閉塞率也較低（33% vs. 71%，P=0.04）。EXCITE-ISR試驗(yàn)[38]是第一項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)研究，旨在證明針對(duì)FPA-ISR，激光消融聯(lián)合PTA優(yōu)于單獨(dú)PTA。前者較后者6個(gè)月TLR減少了52%，6個(gè)月一期通暢率更高（71.1% vs. 56.4%，P=0.004）。

2.6 復(fù)合技術(shù)（腔內(nèi)減容聯(lián)合DCB）

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究者發(fā)現(xiàn)單純的減容并不能充分提高ISR治療的中遠(yuǎn)期療效，可能與術(shù)后快速的內(nèi)膜增生反應(yīng)有關(guān)。故國(guó)外已經(jīng)開(kāi)展減容裝置和DCB聯(lián)合使用治療股腘動(dòng)脈ISR的相關(guān)研究[39]。Van den Berg等[40]進(jìn)行了一項(xiàng)小樣本前瞻性對(duì)照研究（78.6%的患者為T(mén)osaka III型病變)，共納入14例股腘動(dòng)脈ISR患者，均行激光減容聯(lián)合DCB治療，觀察隨訪19個(gè)月，僅有1例再次出現(xiàn)ISR，一期通暢率為91.7%，效果令人滿意。Sixt等[41]進(jìn)行一項(xiàng)回顧性分析，60例斑塊旋切聯(lián)合PTA和29例斑塊旋切聯(lián)合DCB，DCB和PTA組的1年Kaplan-Meier無(wú)再狹窄估計(jì)值分別為84.7%和43.8%。在再狹窄的多變量Cox模型中，與PTA組相比，DCB治療的風(fēng)險(xiǎn)比為0.28。Gandini等[42]將48例因支架內(nèi)閉塞（Tosaka III型）的重度下肢缺血患者，隨機(jī)分為激光消融聯(lián)合DCB組和DCB組。在激光消融聯(lián)合DCB組中，6個(gè)月和12個(gè)月的通暢率（分別為91.7%和66.7%）顯著高于僅DCB組（P=0.01）（分別為58.3%和37.5%）。這一結(jié)果提示，對(duì)于復(fù)雜ISR患者，DCB聯(lián)合斑塊切除技術(shù)效果優(yōu)于單獨(dú)DCB，這可能是今后一個(gè)治療1SR的有效手段之一。但仍需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步確定激光消融聯(lián)合DCB在ISR治療中的作用。Kokkinidis等[43]對(duì)112例FPA-ISR患者（29例Tosaka II級(jí)和83例Tosaka III級(jí)）進(jìn)行了雙中心回顧性研究。62名患者接受激光消融+DCB治療，而另外50名患者接受激光消融+POBA。結(jié)果顯示,激光消融+ DCB組能有效降低補(bǔ)救支架的使用率（31.7%vs 58%，P=0.006）。激光消 融+DCB的組合可明顯改善隨訪12個(gè)月時(shí)TLR的自由度（72.5%對(duì)50.5%，P= 0.043）和再閉塞自由度（86.7% vs. 56.9%，P=0.003），在Tosaka III型中，激光消融+DCB聯(lián)合治療也增加了再閉塞自由度（87.1% vs. 57.1%，P=0.028）。 在多變量分析中，激光消融+DCB治療與再閉塞風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR=0.08，P=0.002）

3 小 結(jié)

股腘動(dòng)脈ISR是下肢動(dòng)脈疾病中治療的難點(diǎn)，隨著早期支架植入，越來(lái)越多患者出現(xiàn)ISR并需要再次接受治療。盡管很多治療方式都己得到嘗試，仍沒(méi)有取得非常理想的結(jié)果。目前認(rèn)為，POBA、切割球囊不是治療股腘動(dòng)脈ISR的有效方式，BMS僅在支架斷裂時(shí)作為一種有效的補(bǔ)救途徑。 DES和覆膜支架在股腘動(dòng)脈治療中取得一定的療效，但支架具有占位效應(yīng)，且不利于日后再次干預(yù)治療，故不應(yīng)作為ISR的首選治療方式。減容技術(shù)和DCB各有一定的局限性，減容技術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率高，可能損傷血管壁，刺激內(nèi)膜增生，DCB不能很好的解決血管彈性回縮問(wèn)題，對(duì)血管壁的塑形效果一般，兩者聯(lián)合使用可以發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)，可能是未來(lái)治療股腘動(dòng)脈ISR的有效途徑。臨床上應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇合理的治療方案，如對(duì)于有支架斷裂的ISR，優(yōu)先考慮順應(yīng)性好的BMS或DES，對(duì)于沒(méi)有支架斷裂的短段ISR，無(wú)體內(nèi)植入物的DCB是個(gè)不錯(cuò)選擇，而對(duì)于無(wú)支架斷裂的長(zhǎng)段狹窄，特別是Tosaka III級(jí)病變，DCB和減容裝備的聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)帶來(lái)更理想的效果?？傊?，要根據(jù)患者的實(shí)際情況，制定個(gè)體化治療方案， 既要取得顯著的早期療效，又要兼顧到中遠(yuǎn)期效果，使管腔再次狹窄和靶血管血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。