亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        14歲以下兒童肝細(xì)胞癌的治療現(xiàn)狀

        2019-01-06 01:13:50苑俊輝張金鳳李國(guó)良林雨佳吳德全
        中國(guó)普通外科雜志 2019年7期
        關(guān)鍵詞:索拉非尼肝移植生存率

        苑俊輝,張金鳳,李國(guó)良,林雨佳,吳德全

        (1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 普通外科,黑龍江 哈爾濱150001;2.山東省青島市婦女兒童醫(yī)院 檢驗(yàn)科,山東青島 266000)

        肝細(xì)胞癌(HCC)是成人常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤,但在兒童卻不常見(jiàn)。同成人HCC相似,兒童HCC的惡性程度也非常高,預(yù)后較差。但兒童HCC在病因、生物學(xué)行為、肝硬化發(fā)生率等方面均與成人HCC有所不同,所以其相關(guān)管理也與成人HCC有所不同,目前針對(duì)于兒童HCC患者的治療方法有多種,包括手術(shù)切除、肝移植、化療、靶向藥物治療等,但其療效均不佳,兒童HCC患者的總體生存時(shí)間尚不理想。

        1 兒童的界定標(biāo)準(zhǔn)

        世界衛(wèi)生組織界定的兒童標(biāo)準(zhǔn)為未滿14周歲,有些國(guó)家和地區(qū)因受各種因素的影響,對(duì)兒童的劃分標(biāo)準(zhǔn)是不同的,所以在不同的研究中用于定義“兒童”的標(biāo)準(zhǔn)可能也是有所不同的。我國(guó)醫(yī)學(xué)界是按照世界衛(wèi)生組織界定兒童的年齡標(biāo)準(zhǔn)的,本文所探討的兒童HCC是指14周歲以下的HCC患者。

        2 兒童HCC的臨床特點(diǎn)

        HCC是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤,研究[1]表明,99.6%的HCC發(fā)生在成人,而只有0.4%發(fā)生在兒童患者。原發(fā)性肝臟腫瘤在兒童時(shí)期很少見(jiàn),HCC占兒童實(shí)體癌的1%~2%,HCC是兒童第二常見(jiàn)的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤,占所有肝臟惡性腫瘤的27%[2-3]。兒童HCC的發(fā)病年齡呈雙峰式分布,在1歲左右出現(xiàn)第一個(gè)高峰,然后在4歲時(shí)降至低谷,在12~15歲左右達(dá)到第二個(gè)高峰,且男性優(yōu)勢(shì)更為明顯,男女比例為2.1~13.3:1[4]。兒童HCC的病因尚未完全明確,研究證實(shí)肝炎病毒感染、酪氨酸血癥、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、糖原儲(chǔ)存障礙、α-1抗胰蛋白酶缺乏等是兒童HCC的危險(xiǎn)因素[5-6]。

        兒童HCC在多個(gè)方面與成人HCC不同。首先HCC發(fā)生的肝臟背景不同,70%~90%的成人HCC患者存在肝硬化,但大多數(shù)(70%)兒童HCC發(fā)生在正常肝臟,其余30%的兒童HCC發(fā)生在慢性肝病中[1,7]。兒童HCC在發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤體積一般較成人HCC大,腫瘤體積>4 cm者占79.6%,成人HCC占62%[4]。兒童HCC只有55%~65%的患者血中甲胎蛋白(AFP)水平升高,低于成人HCC[8]。另外,由于兒童HCC的特殊性,成人HCC常用的分期系統(tǒng),如巴塞羅那(BCLC)HCC分期、米蘭標(biāo)準(zhǔn)等,可能并不適用于兒童HCC患者[9-11],目前常用的分期系統(tǒng)為由國(guó)際兒童腫瘤研究協(xié)會(huì)(International Society of Pediatric Oncology,SIOP)制定的PRETEXT分期系統(tǒng)[12](表1)。

        總之,兒童不是成人的縮小版,兒童HCC在臨床特點(diǎn)上也與成人HCC有著許多的不同,所以在兒童HCC患者的管理上應(yīng)加以區(qū)別。

        3 兒童HCC的治療方法

        3.1 手術(shù)切除

        與成人HCC一樣,兒童HCC患者獲得長(zhǎng)期生存的唯一治療方法也是手術(shù)治療,手術(shù)切除是其治療的基石[13]。研究顯示,手術(shù)是兒童HCC的主要治療方法(48.6%),其次是單純放療(3.2%)和手術(shù)與放療結(jié)合(0.8%),其余47.4%的患者沒(méi)有接受任何治療[3]。對(duì)于兒童HCC患者,處于PRETEXT I期和II期可通過(guò)外科手術(shù)切除,手術(shù)切除需要達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)是使剩余肝臟體積/患兒體質(zhì)量超過(guò)(0.6~0.8)mL/kg[14]。切除手術(shù)多選擇解剖性肝切除或精準(zhǔn)肝切除,術(shù)中對(duì)肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)活檢對(duì)于明確腫瘤播散及患兒預(yù)后關(guān)系密切[15]。

        據(jù)報(bào)道[16-19],在不同的研究中,兒童HCC患者總的5年生存率約為20%~30%,接受手術(shù)切除的兒童存活率為50%~60%,接受肝移植治療的兒童存活率高達(dá)70%~80%,而未接受任何治療的兒童存活率僅為0~12%。其中有一項(xiàng)回顧性SEER研究分析了218例原發(fā)性HCC患兒的治療情況,結(jié)果顯示,與不手術(shù)相比,完全腫瘤切除顯著提高了5年的總生存率(分別為60%和0,P<0.0001)[17]。

        另有研究證實(shí),HCC手術(shù)切除后,兒童的存活時(shí)間較成人好(13.1年vs.8.3年,P<0.001),主要原因可能是兒童手術(shù)更積極,且組織學(xué)分化程度較成人好,并得出兒童一期切除的5年生存率高達(dá)50%,復(fù)發(fā)率為20%~30%,證實(shí)腫瘤切除是影響生存的最重要因素,而淋巴血管浸潤(rùn)、肝外或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是預(yù)后較差的因素[3]。

        雖然完整的腫瘤切除是治愈或延長(zhǎng)兒童HCC生存有效的治療發(fā)法,但在診斷時(shí),由于病灶較大、較多,或有轉(zhuǎn)移的存在,近80%的兒童HCC已無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除。另外,兒童尤其是新生兒因肝臟發(fā)育尚未完全,故易發(fā)生術(shù)后肝功能不全,此外,肝切除術(shù)后并發(fā)癥還包括出血、膽漏、感染、膽道梗阻等[20]。

        3.2 肝移植

        肝移植被認(rèn)為是治療無(wú)法切除的兒童HCC患者最根本和最有效的治療方法[21]。成人肝移植的適應(yīng)證普遍遵循于米蘭標(biāo)準(zhǔn),即單個(gè)癌灶直徑不大于5 cm或多發(fā)癌灶數(shù)目不多于3個(gè),且最大直徑不大于3 cm,無(wú)血管侵犯或肝外受累[22]。但美國(guó)移植協(xié)會(huì)和北美兒科消化系統(tǒng)學(xué)會(huì)、國(guó)際肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)協(xié)會(huì)的實(shí)踐指南建議,兒童HCC肝移植的適應(yīng)證必須針對(duì)每個(gè)患者單獨(dú)討論,原則上,對(duì)于沒(méi)有肝外轉(zhuǎn)移或大血管侵犯的兒童,無(wú)論病灶大小或病變數(shù)目如何,均應(yīng)考慮肝移植[23]。

        Baumann等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)175例進(jìn)行肝移植的兒童HCC患者的研究,結(jié)果得出,兒童HCC患者總的5年生存率為57.6%,移植物存活率為56.3%,與另一項(xiàng)研究中兒童HCC患者進(jìn)行肝移植后5年生存率53.5%、5年移植物存活率42.8%的結(jié)果相似[25]。一項(xiàng)對(duì)149例無(wú)法行HCC切除而進(jìn)行肝移植的兒童HCC患者的回顧性分析[26],研究得出其1年生存率為85%,5年生存率為51.7%,10年生存率為42.7%,且證實(shí)只有血管侵犯被確定為腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P<0.0001)。Pham等[27]研究報(bào)告了兒童HCC患者行肝移植后的長(zhǎng)期良好結(jié)果,10年隨訪后無(wú)病生存率為78%,且證實(shí)與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的唯一危險(xiǎn)因素是移植時(shí)年齡較大,而腫瘤大小、血管浸潤(rùn)、多發(fā)性結(jié)節(jié)等這些在成人中眾所周知的風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)HCC復(fù)發(fā)卻沒(méi)有影響。

        HCC患兒的切除與肝移植相比,沒(méi)有前瞻性的系統(tǒng)比較。然而,根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫(kù),與行腫瘤切除相比,肝移植(85%)的5年生存率優(yōu)于行腫瘤切除(53%)。所以對(duì)可或不可進(jìn)行手術(shù)切除的兒童HCC患者,只要情況允許,應(yīng)盡快行肝移植治療[28]。

        3.3 化療

        在成人HCC中,化療藥的作用十分有限,化療后的生存率一直很低,美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)不建議成人HCC成功切除或消融后使用化療[29]。但研究發(fā)現(xiàn)化療在兒童HCC患者中的療效較成人好。

        SIOPEL1研究[30]分析了37例術(shù)前接受基于順鉑和阿霉素(PLADO)化療的晚期兒童HCC的療效,有近50%的患兒對(duì)化療有部分反應(yīng)。37例患兒中有17例(46%)進(jìn)行了腫瘤切除,且成功率為36%,中位隨訪時(shí)間為75個(gè)月,8例(28%)患兒存活,均為進(jìn)行腫瘤完全切除的患者。

        SIOPEL 2和3研究[18]對(duì)85例行超PLADQ方案(順鉑,卡鉑和多柔比星)化療的患兒進(jìn)行預(yù)后分析,13例患者進(jìn)行了前期手術(shù),其余72例中有29例(40%)顯示對(duì)化療有反應(yīng);85例患者中有34例進(jìn)行了腫瘤完全切除(包括肝移植),但5年總生存率也僅為22%。該結(jié)果分別與德國(guó)兒科腫瘤和血液學(xué)學(xué)會(huì)(GPOH)在HB-94研究、HB-89研究中的結(jié)果相當(dāng),HB-94和HB-89研究的5年總生存率分別為33%和32%[31]。

        GPOH(Hb-99)研究[32]顯示,兒童HCC患者行手術(shù)完全切除并加用卡鉑/依托泊苷2個(gè)周期,3年無(wú)事件生存率和總生存率分別為72%和89%。然而,在不可切除的患者中分別為12%和20%。在另一項(xiàng)研究中,將46例HCC患兒隨機(jī)分為A方案(順鉑、長(zhǎng)春新堿、氟尿嘧啶)或B方案(PLADO),在整個(gè)隊(duì)列中,5年無(wú)事件生存率為(19±6)%,兩組間無(wú)明顯差異。所有8例進(jìn)行完全切除的I期患者在化療后可長(zhǎng)期存活,而38例晚期(III期或IV期)疾病患者中有18例(47%)在可行手術(shù)前發(fā)生疾病進(jìn)展,其余20例患者在接受化療后只有2例(10%)可以進(jìn)行手術(shù)切除。且此研究證實(shí)化療的效果在很大程度上取決于疾病所處的階段[8]。

        總之,兒童HCC化療的效果較成人HCC稍好,但仍不盡人意,聯(lián)合其他治療方式,或許效果更好些。另外,嘔吐、機(jī)會(huì)性感染、耳毒性、腎毒性、心肌毒性和轉(zhuǎn)氨酶升高是新輔助治療常見(jiàn)的副作用[32]。

        3.4 經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療(TACE)

        TACE是治療成人不可切除性HCC的有效方法,然而,在兒童HCC中報(bào)告的病例卻很少。Malogolowkin等[33]研究發(fā)現(xiàn),在11例化療耐藥且不可切除的兒童肝臟腫瘤中,均對(duì)TACE有反應(yīng),其中包括3例兒童HCC患者,研究得出順鉑、阿霉素、絲裂霉素與碘油混合使用的TACE是可行的,耐受性好。因此,TACE可以為化療耐藥的HCC患者提供姑息治療,甚至可以達(dá)到手術(shù)切除和治愈的目的[5]。有研究[4,34]表明,手術(shù)切除、TACE和非治療組的總生存期分別為29~38個(gè)月、4~14個(gè)月和2~5個(gè)月,并指出應(yīng)特別注意與TACE相關(guān)的并發(fā)癥,如栓塞后綜合征和動(dòng)脈痙攣。

        在兒童HCC中,TACE適用于暫不適宜肝移植的患者[35-36]。如成年HCC患者的治療一樣,TACE做為等待肝移植患者的治療“橋梁”。另有研究指出,在兒童HCC中可以常規(guī)考慮行TACE局部區(qū)域治療,TACE不僅是等待肝移植的兒童的“橋梁”治療,也作為在診斷時(shí)不能進(jìn)行移植的晚期HCC患者的“降級(jí)”治療[37]。

        3.5 靶向治療

        各種基于致癌和細(xì)胞增殖的致病機(jī)制的靶向治療正在成人HCC中進(jìn)行研究。目前常用的靶向途徑有:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(索拉非尼、bevizumab、brivanib、sunitinib)、表皮生長(zhǎng)因子(erlotinib)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶受體(c-met)和程序性細(xì)胞死亡受體(抗pd-1,nivolumab)等,但在兒童HCC的研究中以索拉非尼較為常見(jiàn)。

        索拉非尼是一種新型的抗RAF激酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的多激酶抑制劑,具有抗增殖和抗血管生成的特性。從多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照III期研究中,索拉非尼在晚期HCC成人中的使用已被證明可以改善腫瘤進(jìn)展的時(shí)間(中位數(shù):5.5個(gè)月vs.2.8個(gè)月)和總生存期(10.7個(gè)月vs.7.9個(gè)月)[32,38]。

        Schmid等[39]在兒童HCC的一項(xiàng)研究指出,在12例接受索拉非尼/PLADO治療的HCC患者中,在中位隨訪20個(gè)月后,總共有6例(50%)的患兒獲得完全緩解(4例為PLADO/索拉非尼/切除術(shù),2例為局部復(fù)發(fā)后肝移植)。在診斷為不可切除腫瘤的7例患者中,有4例取得了部分反應(yīng),2例病情穩(wěn)定,1例發(fā)生腫瘤進(jìn)展。所有AFP水平升高的患兒在2個(gè)周期后均有明顯下降。另外研究指出,索拉非尼的主要毒性反應(yīng)是手足皮膚反應(yīng),其發(fā)生率為58%(7/12)。

        所以,索拉非尼對(duì)兒童HCC是有效的,但其療效還是有限的。雖然目前有許多靶向治療藥物已在開(kāi)發(fā)和測(cè)試,但在兒童HCC中的研究較為少見(jiàn)。聯(lián)合應(yīng)用藥物增強(qiáng)索拉非尼的作用,同時(shí)靶向多個(gè)分子途徑,可能是目前晚期HCC的首選方法[40]。

        3.6 其他治療

        消融治療、中醫(yī)中藥治療等常用的治療方法,研究證明可明顯改善成年HCC患者癥狀,延長(zhǎng)其生存期,但在兒童HCC患者中鮮有報(bào)道。

        4 小 結(jié)

        兒童HCC是一種罕見(jiàn)的侵襲性肝臟惡性腫瘤,惡性程度較高,預(yù)后較差。兒童不等于成人的縮小版,兒童HCC在多個(gè)方面與成人HCC不同。針對(duì)于兒童HCC患者治療的方法有手術(shù)切除、肝移植、新輔助治療、靶向藥物治療等多種,但包括肝切除和肝移植在內(nèi)的手術(shù)治療,是目前唯一能夠根治HCC的治療方法,總的存活期仍然不能令人滿意。所以我們需加強(qiáng)對(duì)兒童HCC的研究,根據(jù)兒童HCC的特點(diǎn),積極探尋兒童HCC治療的新方案。

        猜你喜歡
        索拉非尼肝移植生存率
        索拉非尼治療肝移植后肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的單中心回顧性分析
        “五年生存率”不等于只能活五年
        人工智能助力卵巢癌生存率預(yù)測(cè)
        “五年生存率”≠只能活五年
        HER2 表達(dá)強(qiáng)度對(duì)三陰性乳腺癌無(wú)病生存率的影響
        索拉非尼治療晚期腎癌期間引發(fā)高血壓的分析
        基于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的甲苯磺酸索拉非尼治療肝癌的療效評(píng)價(jià)
        肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥的研究現(xiàn)狀
        肝移植術(shù)后患者的健康之路
        肝博士(2015年2期)2015-02-27 10:49:45
        索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的系統(tǒng)評(píng)價(jià)
        亚洲精品456| 久久国产成人精品av| 成年女人a毛片免费视频| 亚洲精品欧美二区三区中文字幕| 任你躁欧美一级在线精品免费| 国产一级自拍av播放| 国产黄色av一区二区三区| 午夜视频在线在免费| 亚洲成人日韩| 亚洲天堂av大片暖暖| 国产视频自拍一区在线观看| 国产精品久久久久影院| 五月婷婷激情小说| 一道本中文字幕在线播放| 一个少妇的淫片免费看| 精品久久欧美熟妇www| 一级一级毛片无码免费视频| 日本加勒比一道本东京热| 激情内射人妻1区2区3区| 欧产日产国产精品精品| 久久久久久久国产精品电影| 亚洲熟妇av一区二区三区hd | 人妻系列少妇极品熟妇| 日本三级片在线观看| 亚洲 自拍 另类 欧美 综合| 高清高速无码一区二区| 日韩一二三四区在线观看| 欧美丰满熟妇bbb久久久| 99久久夜色精品国产网站| 手机av男人天堂免费网址| 男人的天堂一区二av| 亚洲丁香五月天缴情综合| 亚洲一区区| 中文字幕女同人妖熟女| 国产精品99久久久久久猫咪 | 日本精品一区二区三区在线观看| 97精品超碰一区二区三区 | 亚洲av无码精品色午夜| 亚洲性69影视| 午夜精品久久99蜜桃| 超清精品丝袜国产自在线拍|