孫蘭，李家春，王振中

(1.江蘇食品藥品職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇 淮安 223003； 2.江蘇財(cái)經(jīng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇 淮安 223003； 3.中藥制藥過(guò)程新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 連云港 222001)

痛經(jīng)(Dysmenorrhea)是臨床最常見(jiàn)的疾病，多發(fā)于生育年齡的女性[1]。痛經(jīng)在臨床上主要分為原發(fā)性痛經(jīng)(Primary dysmenorrhea，PD)和繼發(fā)性痛經(jīng)(Secondary dysmenorrhea，SD)[2]。PD一般在初潮開(kāi)始或初潮后6～24個(gè)月就會(huì)發(fā)生[3]。疼痛通常持續(xù)8～72 h，在月經(jīng)的第一或第二天是最嚴(yán)重的，并且可以輻射到背部和大腿[4]。繼發(fā)性痛經(jīng)是由明確的疾病引起的痛經(jīng)，如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、盆腔炎炎性疾病[5]，痛經(jīng)出現(xiàn)的時(shí)間是在正常行經(jīng)2年后才開(kāi)始發(fā)生[6]。流行病學(xué)研究表明原發(fā)性痛經(jīng)是目前婦科最常見(jiàn)疾病，影響世界上50%的女性，其中10%患者癥狀嚴(yán)重，是影響婦女正常工作和生活質(zhì)量的常見(jiàn)原因[7]。在中國(guó)，33.2%女性患有痛經(jīng),其中36.1%的月經(jīng)痛患者為原發(fā)性痛經(jīng)。原發(fā)性痛經(jīng)在中國(guó)女大學(xué)生中的發(fā)病率為60%～80%[8-9]。非甾體抗炎藥是臨床常用的治療原發(fā)性痛經(jīng)的藥物，能夠減輕疼痛反應(yīng)，但易引起胃腸道等不良反應(yīng)，多數(shù)患者不能耐受。中醫(yī)藥治療原發(fā)性痛經(jīng)的歷史悠久，但其作用機(jī)制不明確。本研究以原發(fā)性痛經(jīng)病理機(jī)制為主線，將近年來(lái)中醫(yī)藥防治原發(fā)性痛經(jīng)的機(jī)制研究進(jìn)行綜述。

1 中藥防治原發(fā)性痛經(jīng)的機(jī)制研究研究

PD風(fēng)險(xiǎn)因素主要有吸煙、初潮過(guò)早、月經(jīng)周期長(zhǎng)且量多、體重指數(shù)過(guò)高、飲酒、家族史、年齡及未孕女性。PD發(fā)病機(jī)制中最廣泛接受的解釋是子宮的前列腺素(PGs)生產(chǎn)過(guò)剩，子宮內(nèi)膜脫落細(xì)胞崩解使前列腺素釋放增加，引起子宮收縮，從而造成子宮缺氧，并最終導(dǎo)致疼痛。另外，研究表明原發(fā)性痛經(jīng)與精氨酸加壓素(Arginine vasopressin，AVP)、縮宮素(Oxytocin，OT)、鈣離子(Ca2+)、一氧化氮(Nitric oxide，NO)、內(nèi)啡肽(Beta-endorphin，β-EP)、血管內(nèi)皮素1(ET-1)和組胺(Histamine)濃度等的變化有關(guān)。

1.1 對(duì)前列腺素的影響

Yang L等[10]研究發(fā)現(xiàn)，葛根湯能夠降低縮宮素誘導(dǎo)痛經(jīng)小鼠模型子宮組織PGF2α的含量。余青等[11]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸-川芎能對(duì)抗PD小鼠子宮平滑肌痙攣，其機(jī)制與抑制PGF2α生成,提高PGE2、P水平相關(guān)。齊峰等[12]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸四逆湯對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)大鼠具有降低大鼠子宮內(nèi)膜中PGF2α含量和增加 PGE2含量的作用，結(jié)果提示這可能是當(dāng)歸四逆湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的機(jī)理之一。郭起岳等[13]用烏雞白鳳丸灌胃治療PD大鼠，結(jié)果顯示，受試藥物顯著降低大鼠子宮組織中PGF2α/PGE2比值，烏雞白鳳丸治療原發(fā)性痛作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)子宮組織內(nèi)PGF2α和PGE2含量相關(guān)。趙盼等[14]研究發(fā)現(xiàn),赤雹果總有機(jī)酸治療原發(fā)性痛經(jīng)的作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制大鼠PGF2α的釋放或合成。研究發(fā)現(xiàn)婦科痛經(jīng)丸、當(dāng)歸芍藥散均能減少痛經(jīng)模型子宮內(nèi)膜細(xì)胞PGF2α釋放，且當(dāng)歸芍藥散能夠下調(diào)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的核酸轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)[15-16]。

1.2 對(duì)縮宮素及受體的影響

方玲等[17]研究發(fā)現(xiàn),月舒滴丸治療原發(fā)性痛經(jīng)與減少子宮平滑肌細(xì)胞OTR蛋白表達(dá)，減少子宮平滑肌細(xì)胞對(duì)OT的敏感性及有效調(diào)節(jié)大鼠子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞前列腺素水平相關(guān)。

曹秋實(shí)等[18]發(fā)現(xiàn)給予當(dāng)歸-川芎后，與模型組比較，小鼠子宮內(nèi)膜組織中E2、AVP、OT、OTRmRNA及OTR蛋白的表達(dá)均降低，提示當(dāng)歸-川芎對(duì)抗原發(fā)性痛經(jīng)小鼠痛經(jīng)作用的內(nèi)分泌機(jī)制可能與降低子宮內(nèi)膜組織中E2、AVP、OT、OTRmRNA及OTR蛋白的表達(dá)水平有關(guān)。陳小莉[19]研究顯示，隔藥餅灸命門(mén)穴治療能有效的改善原發(fā)性痛經(jīng)模型大鼠的扭體反應(yīng)，即該治療方法對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)有較好的治療效果，降低大鼠血清OT的含量及抑制OTR蛋白表達(dá)，可能是隔藥餅灸命門(mén)穴治療原發(fā)性痛經(jīng)模型大鼠的鎮(zhèn)痛機(jī)制的兩個(gè)重要機(jī)制。

1.3 對(duì)鈣離子的影響

Chen Y等[20]研究顯示,元胡止痛丸治療原發(fā)性痛經(jīng)的機(jī)制包括減少氧化應(yīng)激、抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流從而減輕離體大鼠子宮收縮，具有較好的臨床應(yīng)用前景。裴培田等[21]研究表明，舒經(jīng)玫瑰膠囊防治小鼠原發(fā)性痛經(jīng)與降低小鼠子宮組織勻漿中MDA和Ca2+的含量有關(guān)。張來(lái)賓等[22]研究顯示，艾葉提取物能夠降低Ca2+含量，對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)模型小鼠具有鎮(zhèn)痛作用。姚鑫等[23]研究顯示,香附四物湯抑制原發(fā)性痛經(jīng)的作用機(jī)制可能與影響子宮組織中NO，Ca2+水平及提高超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase， SOD)活力有關(guān)。Huang L等[24]研究發(fā)現(xiàn),高良姜80%的醇提取物能夠顯著降低縮宮素誘發(fā)小鼠原發(fā)性痛經(jīng)模型子宮組織Ca2+的含量。Thaina P等[25]研究表明,姜黃提取物可能通過(guò)抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流而引起離體大鼠子宮松弛，進(jìn)而緩解痛經(jīng)癥狀。Liu P等[26]研究發(fā)現(xiàn)，香附四物湯具有抑制Ca2+通道作用，可以緩解縮宮素引起的小鼠痛經(jīng)癥狀。

1.4 對(duì)一氧化氮的影響

王團(tuán)結(jié)等[27]發(fā)現(xiàn),沒(méi)藥醇提物能夠顯著降低縮宮素誘導(dǎo)痛經(jīng)小鼠扭體次數(shù)，提高痛經(jīng)小鼠子宮組織中NO水平，改善小鼠痛經(jīng)模型的病理異常。吳宜艷等[28]研究顯示,痛經(jīng)舒口服液通過(guò)增加小鼠血清中谷胱甘肽氧化物酶(Glutathione peroxidase，GSH PX)、NO及組織中NO的含量，進(jìn)而緩解痛經(jīng)，對(duì)小鼠原發(fā)性痛經(jīng)有保護(hù)作用。陳芳等[29]研究表明,川芎、白芍及川芎-白芍藥對(duì)對(duì)縮宮素誘導(dǎo)痛經(jīng)小鼠扭體次數(shù)具有顯著抑制作用，升高子宮組織中NO含量可能是其治療PD機(jī)制。楊燕云等[30]研究表明,白芍-甘草藥對(duì)可以通過(guò)增加大鼠血清中SOD、GSH-PX的活性，提高NO含量，降低丙二醛(Malonaldehyde，MDA)含量，調(diào)節(jié)體內(nèi)生物信息失衡，進(jìn)而緩解痛經(jīng)，對(duì)縮宮素誘導(dǎo)的大鼠PD有保護(hù)作用。樂(lè)心逸等[31]研究表明,葛根湯能顯著減少縮宮素復(fù)合寒冷刺激誘導(dǎo)的小鼠PD模型扭體次數(shù)，其作用機(jī)制與升高子宮組織中NO含量有關(guān)。

1.5 對(duì)精氨酸加壓素及受體的影響

劉桂蘭等[32]研究發(fā)現(xiàn),山香膠囊治療寒凝血瘀型PD療效明顯，其作用可能是通過(guò)降低經(jīng)期外周血清中PGF2α、AVP的含量，升高β-EP的水平實(shí)現(xiàn)的。

1.6 對(duì)β-內(nèi)啡肽的影響

馮華等[33]研究表明，采用乙烯雌酚加縮宮素復(fù)制痛經(jīng)模型，觀察溫經(jīng)止痛湯對(duì)小鼠痛經(jīng)的影響及機(jī)制，溫經(jīng)止痛湯可明顯降低大鼠扭體反應(yīng)次數(shù)及扭體發(fā)生率，有解痙鎮(zhèn)痛作用，溫經(jīng)止痛湯可明顯提高大鼠血漿β-EP含量，從而起到鎮(zhèn)痛作用。王芬等[34]發(fā)現(xiàn),痛經(jīng)寧治療氣滯血瘀型PD具有較好的臨床療效，且對(duì)β-EP有調(diào)整作用。明海霞等[35]發(fā)現(xiàn),溫經(jīng)活血顆粒提高血漿β-EP含量和抑制離體子宮收縮活動(dòng)可能是其對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)模型大鼠的止痛作用之一。

1.7 對(duì)血管內(nèi)皮素的影響

華永慶等[36]研究表明，當(dāng)歸芍藥散顯著提高正常大鼠子宮收縮的平均肌張力，而對(duì)縮宮素誘導(dǎo)的大鼠子宮收縮具有顯著的抑制作用，對(duì)縮宮素處理前后的大鼠子宮收縮頻率、幅度、平均肌張力及子宮活動(dòng)力等的變化率有顯著抑制作用，能夠顯著升高縮宮素處理后大鼠子宮NO水平，降低ET-1水平，使NO與ET-1比值顯著上升。肖璐[37]研究表明，寧心緩?fù)捶綄?duì)催產(chǎn)素誘導(dǎo)痛經(jīng)大鼠扭體有顯著抑制作用，可升高痛經(jīng)模型大鼠子宮組織中NO，同時(shí)降低Ca2+水平，減低ET-1含量，這些作用可能是寧心緩?fù)礈委熢l(fā)性痛經(jīng)的部份機(jī)制。萬(wàn)丹[38]研究發(fā)現(xiàn)，疏經(jīng)防痛膠囊能夠降低痛經(jīng)模型大鼠子宮組織ET-1表達(dá)。

1.8 對(duì)組胺的影響

王娜等[39]研究表明，中藥痛經(jīng)寧顆粒能調(diào)節(jié)雌孕激素比值，減輕肥大細(xì)胞脫顆粒，減少組胺等致痛物質(zhì)的分泌，且作用優(yōu)于阿司匹林。班文芬等[40]研究發(fā)現(xiàn)，益母草膠囊對(duì)寒濕凝滯型原發(fā)性痛經(jīng)治療作用與降低血清中組胺水平密切相關(guān)。

2 討論

原發(fā)性痛經(jīng)是指婦女正值經(jīng)期或行經(jīng)前后，出現(xiàn)周期性的小腹疼痛或痛引腰骶。關(guān)于痛經(jīng)的最早記載見(jiàn)于漢代張仲景《金匱要略·婦人雜病脈癥并治》，其關(guān)于痛經(jīng)的描述為：“少腹?jié)M痛，經(jīng)水一月再見(jiàn)”。中醫(yī)認(rèn)為痛經(jīng)有虛實(shí)之分，寒凝、血瘀、氣滯等因素導(dǎo)致胞宮氣血不暢，屬于實(shí)證；氣虛、血虛等致胞宮失于濡養(yǎng)，屬于虛證。

盡管原發(fā)性痛經(jīng)無(wú)生殖器官病理性改變，但其發(fā)病高、疼痛頻繁，嚴(yán)重影響了患者的工作和家庭。目前西醫(yī)對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)的治療尚未取得滿(mǎn)意的治療方案，非甾體抗炎類(lèi)藥和口服避孕藥由于其嚴(yán)重的不良反應(yīng)，限制了臨床使用。中醫(yī)藥在原發(fā)性痛經(jīng)治療方面有許多行之有效的方法，在痛經(jīng)癥狀改善及遠(yuǎn)期療效方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。大多數(shù)醫(yī)家辨證分型論治，有內(nèi)服和外用等不同方式，治療方法靈活多樣，療效確切。盡管中醫(yī)藥治療原發(fā)性痛經(jīng)有獨(dú)到之處，但作用機(jī)制還不明確，且中醫(yī)治療的臨床研究較多，實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)較少。今后在中醫(yī)藥對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)的治療上能將臨床研究與實(shí)驗(yàn)研究有效結(jié)合，增加統(tǒng)一的療效標(biāo)準(zhǔn)及對(duì)療效進(jìn)行深入探討，開(kāi)發(fā)中藥新制劑，從而使中醫(yī)藥治療得到廣泛推廣，造福廣大原發(fā)性痛經(jīng)患者，提高其生活質(zhì)量。