連燚沛，金海群，王旭，金利泰

氧化還原穩(wěn)態(tài)與自噬在糖尿病心肌病中的研究進展

連燚沛，金海群，王旭，金利泰

325035 溫州醫(yī)科大學藥學院臨床藥學系

糖尿?。―M）患者心肌細胞長期處于高糖環(huán)境下極易發(fā)生凋亡并導致心功能異常，誘發(fā)糖尿病心肌?。―CM）[1]。DCM 是糖尿病發(fā)病過程中最為嚴重的并發(fā)癥，是糖尿病患者發(fā)病和死亡的主要原因之一[2]。近年來，心肌細胞自噬、心肌細胞內脂質積累、細胞信號轉導、高糖誘導產(chǎn)生的晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGEs）和活性氧（ROS）以及糖尿病患者心臟中能量代謝的紊亂被認為是 DCM 的危險因素[3]，其中氧化還原穩(wěn)態(tài)與自噬相互影響，且兩者在 DCM 發(fā)展過程中起重要作用。本文將重點綜述氧化還原體系及自噬對 DCM 的影響和保護機制，以及其作為 DCM 防治潛在治療靶點的可能性。

1 氧化還原穩(wěn)態(tài)概述

正常生理狀態(tài)下，人體內氧化還原處于平衡狀態(tài)，即氧化還原穩(wěn)態(tài)。當機體處于一定應激狀態(tài)下時，會引起氧化應激，體內氧化還原穩(wěn)態(tài)將發(fā)生改變。氧化應激是指體內氧化與抗氧化作用平衡被破壞，氧化劑含量和抗氧化劑含量失衡，大量氧化中間產(chǎn)物產(chǎn)生，是引發(fā)各種疾病和機體衰老的重要原因之一[4]。細胞內氧化還原調控主要受谷氧還蛋白系統(tǒng)和硫氧還蛋白系統(tǒng)控制，其中硫氧還蛋白系統(tǒng)包括 NADPH、硫氧還蛋白和硫氧還蛋白還原酶，谷氧還蛋白系統(tǒng)包括 NADPH、谷胱甘肽、谷胱甘肽還原酶和谷氧還蛋白[5]。內源性抗氧化系統(tǒng)還包括 NO 以及一氧化氮合酶（NOS），NO 能夠舒張血管，對心血管具有保護作用，但其屬于自由基，一定程度損傷了心臟，內皮型一氧化氮合酶（eNOS）和神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）合成的 NO 對心臟具有保護作用，而誘導型一氧化氮合酶（iNOS）合成的 NO 對心臟具有損害作用[6]。此外，AGEs 也與氧化還原穩(wěn)態(tài)有著密切關系。近年來人們對氧化還原調控系統(tǒng)的科學研究使得人們對機體內氧化還原穩(wěn)態(tài)的作用及機制有了進一步深刻的認識與理解。

2 糖尿病心肌病與氧化還原穩(wěn)態(tài)的聯(lián)系

DCM 的患病率在糖尿病患者中占 12%，已受到臨床研究者們的廣泛關注[2]?，F(xiàn)階段的研究發(fā)現(xiàn)，氧化還原穩(wěn)態(tài)的破壞與 DCM 的發(fā)病有著密切聯(lián)系。

2.1 內源性抗氧化物質與糖尿病心肌病

糖尿病患者機體內氧化還原穩(wěn)態(tài)被破壞，內源性抗氧化物質會發(fā)生一系列變化，研究表明機體內源性抗氧化肽肌肽和谷胱甘肽系統(tǒng)對內環(huán)境氧化還原穩(wěn)態(tài)有著重要影響，是維持其穩(wěn)態(tài)的重要組件[7]。有臨床試驗[6]通過收集糖尿病患者、糖尿病心肌病患者、體檢健康者間的數(shù)據(jù)，比對分析各組間的資料，結果顯示，DM 和 DCM 患者血清肌肽含量均下降，DCM 患者與對照組之間數(shù)據(jù)有顯著性差異（< 0.05），該數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學意義，說明機體的氧化水平升高，血清中的抗氧化肽肌肽含量降低。實驗數(shù)據(jù)還顯示，DCM患者體內還原型谷胱甘肽（GSH）降低，氧化型谷胱甘肽（GSSG）升高，GSH/GSSG 比值降低，谷胱甘肽還原酶活性系數(shù)（GRAC）及谷胱甘肽硫轉移酶（GST）等活性降低，表明機體抗氧化能力減弱，氧化應激增強，氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡。同時，DCM 組 NO 含量與對照組相比明顯升高（< 0.01），DCM 組中iNOS活性和 H2O2含量明顯提升（< 0.05），說明 NO 濃度和 NOS 活性與 DCM 形成有關。另有實驗研究 DM 大鼠心肌細胞中的 NO 濃度和 NOS 活性改變對 DCM 形成的影響，結果顯示鏈脲佐菌素（STZ）誘導的 DM 大鼠模型心肌細胞中的 NO 濃度和 NOS 活性明顯升高，且該組大鼠心肌組織超微結構發(fā)生改變，且隨實驗時間的推進，心肌細胞內 NO 濃度越高，實驗組大鼠心肌組織超微結構異常越明顯，提示 DM 狀態(tài)下 NOS 的過度表達使得 NO 含量升高是 DM 轉變?yōu)?DCM 的重要因素[8]，這些都佐證了患者體內的氧化劑、自由基及氧化中間產(chǎn)物等物質的增加誘導機體氧化應激的增強，導致氧化還原穩(wěn)態(tài)的失衡是 DCM 產(chǎn)生的重要機制。

2.2 NAD+/NADH 與糖尿病心肌病

近期研究進展表明糖尿病心臟的特點是“代謝剛性”狀態(tài)，以脂肪酸攝取和線粒體氧化為主要能量來源，造成線粒體電子傳遞鏈缺陷。這些改變導致乙酰 CoaA/CoA 的比值升高，使得 NAD+/NADH 的比值降低，促進氧化還原穩(wěn)態(tài)的破壞。NAD+是去乙酰酶、sirtuins 的共底物，是代謝和氧化還原信號的關鍵分子。研究發(fā)現(xiàn) NAD 的補充或干預（卡路里限制）使 NAD+/NADH 恢復對減慢 DCM 發(fā)病進程有利[9]。因此，利用新的治療策略調控 NAD+/NADH 氧化還原偶聯(lián)是改善心臟線粒體代謝、緩解 DCM 的一個有據(jù)可依但尚未完善的靶點。

2.3 AGEs 與糖尿病心肌病

研究還證實，DCM 的發(fā)病還與長期受高糖環(huán)境影響，心肌細胞內 AGEs 含量上升有關[10]，AGEs 與內皮細胞表面糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）結合激活 NADPH 氧化酶，導致 ROS 增加，氧化應激增加[11-12]，引起核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）活化，并使得一系列促炎細胞因子表達，iNOS活性上升[13-14]，同時 AGEs 會降低超氧化物歧化酶（SOD）的活性[15]，導致過氧化氫的大量積累，進一步誘導氧化應激，氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡，DCM加重。

2.4 其他

NADPH/NADP+氧化還原偶聯(lián)物通過向谷胱甘肽和硫氧還蛋白系統(tǒng)提供電子而在抗氧化防御中處于重要地位，這兩個系統(tǒng)分別通過谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和硫氧還蛋白過氧化物酶（Prx）清除過氧化氫（H2O2）起到至關重要的作用[9]。

2.5 氧化還原穩(wěn)態(tài)與糖尿病心肌病的治療

目前 NAD+依賴性 sirtuins 已被研究作為 DCM 的治療靶點。例如，白藜蘆醇，一種知名的多元酚SIRT1 激活劑，通過激活 sirt1、2、3、5，改善臨床受試者體內的葡萄糖代謝，降低心肌細胞的氧化應激，減緩1 型糖尿病和2 型糖尿病模型中 DCM 的發(fā)病進程[16-20]。

3 自噬的概述

自噬是一種溶酶體降解途徑，對生存、分化、發(fā)育和內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持有著至關重要的作用。自噬主要起適應作用，保護機體免受各種疾病的侵襲，包括感染、癌癥、神經(jīng)退行性病變、衰老和心臟病。然而，在某些實驗疾病環(huán)境中，自噬的作用可能是有害的。正常生理狀態(tài)下細胞自噬較少，營養(yǎng)缺乏、缺血、缺氧、氧化應激等均能誘發(fā)自噬，使自噬增多。研究表明自噬的關鍵調控因子是雷帕霉素靶蛋白（mTOR），它是在生長因子和豐富營養(yǎng)素存在的情況下阻斷自噬的主要抑制信號，主要受 PI3K/Akt 調控，I 型PI3K/Akt 信號分子連接酪氨酸激酶受體并激活 mTOR，抑制自噬起始蛋白（ULK）復合物的轉錄[21]，同時 FoxO 為自噬相關蛋白轉錄因子，Akt 可使 FoxO 轉錄因子磷酸化而失活，從而響應胰島素和其他生長因子信號對自噬的抑制。除此之外，調控自噬的信號通路還有 Beclin-1 信號通路，該通路主要通過 BH3 結構域與 Bcl-2 基因結合來調控自噬的水平，Beclin-1 和 Bcl-2 結合減少，細胞自噬水平提高，結合增多，自噬減少[22-23]。其他一些控制自噬的調節(jié)分子包括 5'-amp 活化蛋白激酶（AMPK）、真核起始因子 2α（eIF2α）、腫瘤抑制蛋白 p53 等。

4 糖尿病心肌病與自噬的聯(lián)系

4.1 自噬與1 型糖尿病心肌病

研究表明，自噬是糖尿病心肌病發(fā)生、發(fā)展過程中的關鍵角色。在1 型糖尿病心肌病模型中，雖然胰島素可以作為信號分子激活 PI3K-Akt/PKB-mTOR 通路，能夠抑制自噬，因而推測胰島素缺乏使得1 型糖尿病心肌病患者細胞自噬應當增加[24]，但是 DCM 常伴隨高糖血癥、血脂異常等其他信號通路影響細胞自噬。Xie 等[25]在對1 型糖尿病 OVE26 小鼠（OVE26 小鼠是常用的糖尿病動物模型）的觀察中發(fā)現(xiàn)，細胞自噬水平降低，同樣的結果在 STZ 誘導的1 型糖尿病模型小鼠實驗研究中得到證實[26]。研究者還觀察發(fā)現(xiàn)在 OVE26 小鼠模型中，AMPK 含量顯著下降，表明 AMPK 抑制有可能降低自噬并導致心功能進一步惡化[27]。在使用二甲雙胍藥物治療后，AMPK 激活，小鼠心肌細胞自噬明顯增強，心功能損傷減輕，而在 AMPK 敲除的對照小鼠身上并未出現(xiàn)此類現(xiàn)象[28]。因此推測 AMPK 活性降低將導致自噬減少，心功能異常，引發(fā)1 型糖尿病心肌病。機制可能為活化的 AMPK 激活 c-Jun 氨基末端激酶（JNK），使 Bcl-2 磷酸化，Beclin 與 Bcl-2 的誘導分離，使其與 Vps34 結合形成復合產(chǎn)物，促進細胞內自噬泡的形成[27]。研究顯示 AMPK 能調控 FoxO 表達，從而控制自噬相關基因轉錄，以及通過磷酸化自噬起始蛋白 ULK1，使其激活并誘導自噬。研究還表明，通過 TSC1/2 復合物的磷酸化，Beclin 借此可被 AMPK 直接磷酸化，誘導自噬[29]。AMPK 也可通過概述中所說的 I 型 PI3K/Akt 激活 mTOR 通路，調控機體自噬[30]?？傊珹MPK 抑制導致的自噬減少，心功能損傷，在1 型糖尿病心肌病發(fā)病過程中有著至關重要的影響。

4.2 自噬與2 型糖尿病心肌病

在目前對于2 型糖尿病心肌病的研究中，研究者們對于小鼠心肌細胞自噬情況的看法不盡相同。Mellor 等[31]在研究果糖喂養(yǎng) 12 周的 C57B1/6 小鼠中發(fā)現(xiàn)其 LC3-I 向 LC3-II 的轉化增加，Beclin 蛋白表達明顯上調以及 p62 蛋白的減少，這些反映了實驗小鼠心肌細胞自噬增加并伴有心功能的損傷，在檢測到上述自噬標志物上調的同時，還檢測到 Akt 含量的下調，推測其機制可能為 Akt 下調抑制PI3K/Akt 通路使得心肌組織自噬增加。但 French 等[32]在對 60% 高脂飲食誘導的2 型糖尿病心肌病小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，實驗組小鼠心肌細胞自噬水平并未發(fā)生明顯的改變。2 型糖尿病心肌病小鼠心肌細胞自噬情況的差異猜測是由于不同飲食干預過程中脂質水平和碳水化合物水平差異導致的，也有學者認為動物模型的不同以及實驗時間的不同也會導致不一樣的結果[27]。因此2 型糖尿病心肌病中的自噬情況還需進一步實驗研究與佐證。

4.3 自噬與糖尿病心肌病的治療

用二甲雙胍藥物治療1 型糖尿病心肌病小鼠模型，AMPK 激活，并通過一系列通路增加自噬，恢復由自噬減少引起的心功能異常，減緩了1 型糖尿病心肌病的發(fā)病進程，使用亞鐵血紅素加氧酶（HO）也有類似作用。對于2 型糖尿病心肌病，有研究表明在相應動物模型中使用低水平的雷帕霉素使得 mTOR 表達受到抑制，心肌細胞自噬增加，心功能得以改善。雖然自噬增加能使受損的心肌得到一定的保護，但自噬增加也將帶來脂毒性，對機體造成更大的損傷，因此，有學者認為上述方法的治療機制可能是通過其他途徑實現(xiàn)對心肌的保護作用而并非自噬，具體的治療機制與治療方法還有待進一步的探索與完善。

5 氧化還原穩(wěn)態(tài)、自噬與糖尿病心肌病的關聯(lián)

氧化應激可通過上調 ERK/JNK-P53 通路誘導自噬[33]，共同影響 DCM 的發(fā)病過程。研究已經(jīng)證實AGEs/RAGE 與自噬、氧化還原穩(wěn)態(tài)有所關聯(lián)。上文提到糖尿病心肌病患者體內生成 AGEs 的過程中會導致氧化應激的增加，而 AGEs 與 RAGE 的結合也可促進氧化應激，使得體內 ROS 過度積累，體內氧化還原穩(wěn)態(tài)遭到破壞，導致 DCM 加重。研究還表明 AGEs/RAGE 結合是以一種劑量依賴和時間依賴的方式使得 ERK、JNK、P38/MAPK 磷酸化而激活，但抑制了 Akt 的活化，而用 ERK 抑制劑和 Akt 激活劑預處理后發(fā)現(xiàn)機體自噬水平下降，猜測 AGEs 通過 ERK 和 Akt 信號通路誘導自噬[33]。

白藜蘆醇通過激活 sirt1、2、3、5，減輕了1 型糖尿病和2 型糖尿病模型中的 DCM，降低了氧化應激。另有研究表示，白藜蘆醇還可通過調節(jié) Sirtuins 蛋白與 FoxO1 轉錄因子，促進細胞自噬并抑制心肌細胞的氧化損傷[34-35]。在2 型糖尿病心肌病的治療過程中發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素的使用增加了自噬的同時減少了一系列由氧化應激產(chǎn)生的蛋白質，恢復了一部分氧化還原調控系統(tǒng)，減緩了氧化還原穩(wěn)態(tài)的失衡，對心功能的改善有一定的作用[36]。

6 問題與展望

氧化還原穩(wěn)態(tài)與自噬維持著機體的生理平衡，在病理狀態(tài)下也發(fā)揮著至關重要的作用，是機體重要的自我保護機制。自噬與氧化還原穩(wěn)態(tài)在糖尿病心肌病發(fā)病過程中有一定的相互作用，它們對疾病進展的貢獻卻又各不相同。目前氧化還原穩(wěn)態(tài)與自噬對糖尿病心肌病保護及損傷作用的機制仍有部分尚不明確，例如現(xiàn)有研究還未能完全解釋2 型糖尿病心肌病中自噬程度以及結果不一致的現(xiàn)象，自噬對機體影響缺少合理的定量化標準，氧化應激激活自噬的機制還有待進一步證實與探索，因此，相關藥物的治療也僅僅是涉及小部分氧化應激或是自噬，并未完全針對兩者做出調節(jié)，且治療機制尚未完全明確，相關研究還停留在實驗室階段，如何適時適量干預調控氧化還原信號與自噬信號來預防和治療 DCM 或將成為未來研究的主要方向，相信不久的將來氧化還原穩(wěn)態(tài)與自噬對糖尿病心肌病保護及損傷作用的機制將徹底明了，上述問題得以闡明，這將為今后臨床治療或預防 DCM 提供新的思路以及更多重要的理論依據(jù)。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2019.05.010

國家自然科學基金（81600304）；浙江省大學生科技創(chuàng)新活動計劃暨新苗人才計劃（2018R 413040）

金利泰，Email：jin_litai@126.com

2019-05-05