葉 茂，李星寰，姜春玲

(四川大學(xué)華西醫(yī)院 麻醉科，四川 成都610041)

右美托咪定(Dexmedetomidine)通過作用于a2-腎上腺素受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛以及一定的抗焦慮與抑制交感活性的作用。近年來，隨著右美托咪定在神經(jīng)保護(hù)、術(shù)后鎮(zhèn)痛以及降低圍術(shù)期認(rèn)知障礙等方面認(rèn)識的不斷深入[1]，越來越多的證據(jù)支持非靜脈途徑使用右美托咪定同樣安全、有效，包括其用于椎管內(nèi)麻醉、外周神經(jīng)阻滯麻醉、滴鼻鎮(zhèn)靜等，本文就右美托咪定在非靜脈途徑應(yīng)用的研究成果予以綜述，以期為相關(guān)研究以及該藥在圍術(shù)期非靜脈途徑應(yīng)用提供參考。

1 右美托咪定在區(qū)域阻滯麻醉中的應(yīng)用

區(qū)域麻醉，包括椎管內(nèi)麻醉和周圍神經(jīng)阻滯麻醉，通過將麻醉藥物注射到中樞或外周神經(jīng)周圍以暫時(shí)阻斷神經(jīng)動作電位傳導(dǎo)，為術(shù)中、術(shù)后提供有效鎮(zhèn)痛。雖然超聲技術(shù)的快速發(fā)展使神經(jīng)阻滯更加安全有效，但仍無法解決單純使用局麻藥時(shí)鎮(zhèn)痛時(shí)間受限的問題；若通過置管追加藥物延長阻滯時(shí)間，一方面會增加感染及出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)導(dǎo)管移位的高發(fā)常常使得連續(xù)阻滯失敗。因此，近年來不斷有研究者嘗試在區(qū)域麻醉中加入右美托咪定作為局麻藥佐劑，發(fā)現(xiàn)其不僅可以加強(qiáng)神經(jīng)阻滯的效果并可延長單次局部麻醉后的鎮(zhèn)痛時(shí)間，顯著增加患者圍術(shù)期的滿意度[2]。

1.1 右美托咪定在椎管內(nèi)麻醉中的應(yīng)用

右美托咪定作為椎管內(nèi)麻醉佐劑的有效性已在多項(xiàng)臨床研究中得到證實(shí)。Rahimzadeh P等的研究發(fā)現(xiàn)，使用布比卡因進(jìn)行腰麻時(shí)加入5 μg右美托咪定與加入芬太尼25 μg相比，右美托咪定組患者感覺阻滯起效時(shí)間明顯縮短，同時(shí)術(shù)后6小時(shí)疼痛評分明顯低于芬太尼組[3]。Zhao Y等進(jìn)行的硬膜外阻滯研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外使用羅哌卡因行分娩鎮(zhèn)痛時(shí)若加入0.5 μg/ kg右美托咪定，可明顯降低產(chǎn)婦疼痛感，同時(shí)可減少循環(huán)不穩(wěn)定、惡心、嘔吐等并發(fā)癥的發(fā)生[4]。Xiang Q等則通過選取60名12-72個(gè)月接受單側(cè)腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)的患兒，研究布比卡因復(fù)合1μg/ kg右美托咪定行骶管阻滯的效果。結(jié)果表明，右美托咪定組患兒疝囊牽引反應(yīng)低于對照組，同時(shí)患兒術(shù)后對阿片類藥物的需求明顯減少[5]。此外，麻醉醫(yī)生行椎管內(nèi)麻醉時(shí)，寒戰(zhàn)是常見的副作用之一，術(shù)后寒戰(zhàn)會引起患者明顯不適，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致循環(huán)劇烈波動、惡性心律失常等。Miao S等的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，椎管內(nèi)麻醉加入右美托咪定可以預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)后寒顫的發(fā)生[6]。

1.2 右美托咪定在周圍神經(jīng)阻滯中的應(yīng)用

近年來，局麻藥復(fù)合右美托咪定行外周神經(jīng)阻滯在臨床上的應(yīng)用日趨廣泛，多項(xiàng)研究證實(shí)了其在外周神經(jīng)阻滯中的有效性。Andersen JH等通過對21名健康志愿者行雙側(cè)隱神經(jīng)阻滯，發(fā)現(xiàn)0.5%羅哌卡因加入100 μg右美托咪定與單用羅哌卡因相比，加入右美托咪定側(cè)腿部溫度感覺阻滯的平均持續(xù)時(shí)間延長約2小時(shí)，提示右美托咪定可顯著延長隱神經(jīng)阻滯的持續(xù)時(shí)間[7]。而對于臂叢神經(jīng)阻滯，有多項(xiàng)研究證實(shí)復(fù)合右美托咪定能顯著縮短麻醉藥物起效時(shí)間，并延長感覺及運(yùn)動神經(jīng)阻滯時(shí)間、增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，但同時(shí)可能引起低血壓和心動過緩[8-11]。這些研究還發(fā)現(xiàn)，右美托咪定用于臂叢神經(jīng)阻滯時(shí)的最佳劑量為50-60 μg，該劑量對血流動力學(xué)的干擾最小[8-11]。此外，Ouchi K等針對18名健康志愿者行下牙槽神經(jīng)阻滯的研究顯示，右美托咪定增強(qiáng)利多卡因在人體內(nèi)的局部麻醉作用呈劑量依賴性，4.5 μg的右美托咪定可產(chǎn)生與1：80 000 腎上腺素相似的延長阻滯時(shí)間的效果[12]。而Keplinger M等的研究證實(shí)，在超聲引導(dǎo)下尺神經(jīng)阻滯中，100 μg右美托咪定可作為最大添加劑量以獲得滿意的阻滯效果[13,14]。Abdulatif M等的研究則發(fā)現(xiàn)，加入50 μg和75 μg右美托咪定使股神經(jīng)阻滯作用時(shí)間明顯更長，但有低血壓風(fēng)險(xiǎn)[15]。類似的，Hu X等的研究發(fā)現(xiàn)50 μg右美托咪定可有效提升坐骨神經(jīng)阻滯的速度，并顯著延長阻滯持續(xù)時(shí)間[16]。由此可見，右美托咪定可以安全、有效的運(yùn)用于各類外周神經(jīng)阻滯。更值得一提的是，動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)都證實(shí)了右美托咪定對神經(jīng)損傷有保護(hù)作用。Kim BS等在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，加入右美托咪定行坐骨神經(jīng)阻滯的大鼠相比單獨(dú)使用羅哌卡因的對照組，阻滯60分鐘后坐骨神經(jīng)組織中IL-6 、IL-1β水平低于對照組，術(shù)后4周軸突和有髓纖維變性評分也低于對照組[17]。Li J等在行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者中，對比了0.5%羅哌卡因加1 μg/kg右美托咪定與單用羅哌卡因行股神經(jīng)阻滯的效果，發(fā)現(xiàn)加入右美托咪定組患者術(shù)后關(guān)節(jié)液中前列腺素E2與IL-6水平均顯著降低，提示配伍用右美托咪定行神經(jīng)阻滯對局部炎癥反應(yīng)有抑制作用[18]。

2 右美托咪定滴鼻與霧化吸入鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛

右美托咪定滴鼻在兒童患者中的應(yīng)用仍處于探索階段。兒童在接受檢查和操作時(shí)，由于焦慮、恐懼等因素出現(xiàn)哭鬧、抵抗等行為，可能導(dǎo)致檢查和操作難以完成，也有可能引發(fā)對兒童身心不良的影響。研究發(fā)現(xiàn)，使用右美托咪定滴鼻能夠在無創(chuàng)傷的情況下發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，從而提高圍術(shù)期麻醉醫(yī)生和家長滿意度[19]。Li A等對行經(jīng)胸超聲心動圖檢查的3歲以下患兒予以右美托咪定3 μg/kg霧化吸入或滴鼻，發(fā)現(xiàn)該兩種用藥途徑均可達(dá)到滿意的鎮(zhèn)靜效果，同時(shí)證實(shí)兩種用藥途徑的生物利用度相似[20]。Yuen VM等發(fā)現(xiàn)不同年齡的兒童對右美托咪定的劑量需求存在差別，其對116名1-8歲的兒童分別予以1或2 μg/kg右美托咪定滴鼻，發(fā)現(xiàn)在1 - 4歲兒童中鎮(zhèn)靜效果無明顯差異；但對5-8歲兒童，2 μg/kg劑量的鎮(zhèn)靜效果較好，同時(shí)兩種劑量均未引發(fā)患者明顯的血流動力學(xué)改變[21]。Miller JW等進(jìn)一步觀察了嬰幼兒使用右美托咪定滴鼻的藥代動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)使用1 μg/kg滴鼻，20分鐘可達(dá)到最低有效血漿濃度100 pg/ml，若劑量加倍至2 μg/kg，10分鐘內(nèi)即可達(dá)到有效血漿濃度，其峰濃度也隨之升高一倍，兩種劑量的峰值血藥濃度均于鼻內(nèi)給藥后47分鐘內(nèi)達(dá)到，總生物利用度為84%[22]。同時(shí)，Ghali AM 等選取120名進(jìn)行扁桃體切除術(shù)的兒童，在麻醉誘導(dǎo)前予右美托咪定1 μg/ kg滴鼻或咪達(dá)唑侖0.5 mg/kg口服，發(fā)現(xiàn)右美托咪定滴鼻患兒更容易接受在手術(shù)室與父母分離，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物需求量也明顯降低[23]。Yuen VM等對2-12歲的患兒分別于靜脈穿刺前30、45、60、75分鐘行右美托咪定1 μg/kg滴鼻，發(fā)現(xiàn)靜脈穿刺時(shí)62%的患兒可達(dá)到滿意的鎮(zhèn)靜深度，其開始發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用的時(shí)間為25 min，鎮(zhèn)靜作用持續(xù)的時(shí)間為85 min[24]。

3 右美托咪定用于關(guān)節(jié)腔注射

近年，不斷有研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射右美托咪定能明顯減輕患者術(shù)后疼痛[25]，促進(jìn)早期下床活動和縮短住院時(shí)間。Al-Metwalli RR等納入60例接受膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)的患者行雙盲、安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，患者靜脈使用右美托咪定1 μg/kg可降低術(shù)后疼痛評分1小時(shí)，而關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射右美托咪定降低術(shù)后疼痛評分時(shí)間可達(dá)6 h，術(shù)后24 h內(nèi)鎮(zhèn)痛需求量在關(guān)節(jié)內(nèi)使用右美托咪定組也明顯減少[26]，該研究提示關(guān)節(jié)腔內(nèi)使用右美托咪定優(yōu)于靜脈泵入。Alipour M等的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，研究關(guān)節(jié)鏡下膝關(guān)節(jié)手術(shù)后關(guān)節(jié)內(nèi)使用右美托咪定1 μg/kg與安慰劑的效果差異，發(fā)現(xiàn)右美托咪定組和安慰劑組術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間分別為21.97±6.3 h和9.26±10.1 h。右美托咪定組術(shù)后首個(gè)24 h內(nèi)曲馬多需求量為4.76 mg，顯著低于對照組的47.82 mg[27]。Moeen SM等的研究也得到類似的結(jié)果[28]。目前關(guān)節(jié)腔注射右美托咪定發(fā)揮作用的機(jī)制尚不清楚，可能為藥物在周圍組織發(fā)揮的直接局部作用，也可能是吸收入血后發(fā)揮的全身性作用。關(guān)節(jié)腔內(nèi)使用右美托咪定的有效性和安全性尚需要更多的相關(guān)研究證實(shí)。

4 總結(jié)

綜上所述，非靜脈途徑應(yīng)用右美托咪定的安全性與有效性逐漸得到越來越多的證據(jù)支持，包括其經(jīng)椎管內(nèi)麻醉、周圍神經(jīng)阻滯麻醉、滴鼻、霧化吸入以及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等途徑的應(yīng)用。右美托咪定在不同的非靜脈途徑使用中，分別可達(dá)到減少患兒術(shù)前焦慮、恐懼情緒，縮短局部麻醉藥起效時(shí)間，延長局麻藥作用時(shí)間，減少圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物用量，預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)等有益作用，進(jìn)而有利于促進(jìn)患者術(shù)后快速康復(fù)。尤其，在當(dāng)今舒適化醫(yī)療的大環(huán)境下，右美托咪定所具備的多途徑給藥優(yōu)勢，有助于緩解患者整個(gè)就醫(yī)過程的緊張、焦慮以及疼痛。因而，該藥有希望成為圍術(shù)期優(yōu)秀的麻醉輔助藥品，但仍應(yīng)警惕右美托咪定使用期間存在的心動過緩、血壓過低等不良反應(yīng)。此外，非靜脈途徑使用右美托咪定的用藥時(shí)機(jī)、劑量以及給藥方法尚需更多大樣本、多中心臨床研究進(jìn)行探索。