趙熙婷，王奎鵬，孟祥樂

（河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

流行感冒通常在冬春季節(jié)暴發(fā)，多發(fā)于免疫力較弱的兒童和老年人。2017年冬季流感患者較2015年、2016年明顯增加，病毒以乙型流感病毒為主，此病毒發(fā)病趨于低齡化，臨床癥狀以發(fā)熱、咽痛或惡寒為主，而且多數(shù)患者起病后有發(fā)熱迅速、難以退熱、發(fā)熱反復(fù)的特點(diǎn)，疾病后期咳嗽遷延日久。磷酸奧司他韋是治療甲型、乙型流感的有效藥物，可抑制感染性病毒的復(fù)制、釋放和擴(kuò)散，對兒童和老年患者均適用，但因缺乏臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)，安全性有待評價(jià)，特別是應(yīng)用于乙型流感。我院兒科為區(qū)域醫(yī)療中心，在使用磷酸奧司他韋治療流感患兒時(shí)出現(xiàn)了4例不良反應(yīng)，本文旨在通過分析此4例不良反應(yīng)報(bào)告，探討磷酸奧司他韋不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素及規(guī)律，對患兒安全、合理用藥提供可靠依據(jù)。

1 病例資料

案例1：患兒：楊某，男，5歲，間斷發(fā)熱，熱峰39.7℃，頭痛5 d，額頂部疼痛為主，咳嗽，少痰，腹痛，以臍周痛為主，血常規(guī)示：白細(xì)胞3.3×109/L，中性粒細(xì)胞百分比24.8%，淋巴細(xì)胞百分比66.1%，降鈣素原0.53 ng/mL。流感病毒抗原測定（甲型、乙型）結(jié)果：甲型流感病毒抗原陽性。給予磷酸奧司他韋顆粒45 mg，bid，口服，聯(lián)合連花清瘟顆粒1/3袋，3次/日，口服，抗流感病毒治療?；純寒?dāng)日晚首次服用磷酸奧司他韋顆粒半小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)嘔吐，后未補(bǔ)服藥物。次日晨患兒服用磷酸奧司他韋后再次出現(xiàn)嘔吐，后未再給予該藥物。經(jīng)過對癥治療及中藥湯劑綜合治療后，體溫恢復(fù)至正常，癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

案例2：患兒：男，6歲，無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰40.1℃，咳嗽，咽腔充血，扁桃體Ⅰ度腫大，雙肺聽診呼吸音粗，可聞及濕啰音，胸部CT示：右肺炎性病變。既往有腎病綜合征病史7月余，現(xiàn)給予甲潑尼龍片2 mg隔日口服治療。血常規(guī)示：白細(xì)胞6.9×109/L，中性粒細(xì)胞百分比81.4%，淋巴細(xì)胞百分比9.8%。給予頭孢呋辛抗感染治療2 d，效果不佳，仍發(fā)熱，并出現(xiàn)輕度胸悶憋氣。考慮病毒性肺炎，加用磷酸奧司他韋顆粒45 mg，bid，口服。轉(zhuǎn)入PICU病區(qū)，實(shí)驗(yàn)室檢查示：白細(xì)胞8.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比33.8%，淋巴細(xì)胞百分比51.6%，血氧飽和度82%～85%，予以NCPAP輔助通氣。復(fù)查胸部CT較治療前明顯進(jìn)展，左肺新發(fā)高密度影。給予美羅培南抗感染，甲潑尼龍抗炎，布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入，以及補(bǔ)液等綜合治療?；純悍昧姿釆W司他韋顆粒2日后，出現(xiàn)煩躁、失眠、易哭鬧等癥狀，考慮患兒感染較重，且仍有發(fā)熱，未予停藥。患兒體溫控制，停用磷酸奧司他韋顆粒，繼續(xù)給予美羅培南抗感染，對癥支持、中藥等綜合治療?；純喊Y狀逐漸好轉(zhuǎn)，煩躁、失眠癥狀消失。

案例3：患兒：女，6歲，無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39.5℃，咳嗽，雙肺聽診呼吸音粗，未聞及干濕羅音，血常規(guī)示：白細(xì)胞3.9×109/L，中性粒細(xì)胞百分比48.5%，淋巴細(xì)胞百分比39.6%，降鈣素原0.55 ng/mL。給予頭孢呋辛抗感染、布洛芬對癥退熱治療，布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入，中藥等綜合治療。患兒仍持續(xù)發(fā)熱，熱峰39.2℃，流感病毒抗原測定（甲型、乙型）結(jié)果示：乙型流感病毒抗原陽性。給予磷酸奧司他韋顆粒45 mg，bid，口服，抗流感病毒治療?；純寒?dāng)日下午首次服用磷酸奧司他韋顆粒5分鐘內(nèi)出現(xiàn)嘔吐，嘔吐后未補(bǔ)服藥物。次日患兒再次服用磷酸奧司他韋后未出現(xiàn)嘔吐。

案例4：患兒：男，3歲，咳嗽，伴發(fā)熱、畏寒，熱峰39.1℃，咽充血，雙側(cè)扁桃體Ⅰ度腫大，雙肺布滿濕啰音及喘鳴音。肺部CT示：支氣管肺炎。實(shí)驗(yàn)室檢查示：白細(xì)胞9.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分比81.5%，淋巴細(xì)胞百分比9.8%，降鈣素原0.24 ng/mL。查流感病毒抗原測定（甲型、乙型）結(jié)果示：甲型流感病毒抗原陽性。給予美羅培南抗感染，磷酸奧司他韋顆粒30 mg，bid，口服，聯(lián)合中藥顆?？沽鞲胁《局委煛；純悍昧姿釆W司他韋顆粒1日后出現(xiàn)煩躁、易哭鬧、入睡困難等情緒異常。考慮患兒煩躁情緒較重，停用磷酸奧司他韋顆粒，繼續(xù)中藥顆?？沽鞲胁《局委?。患兒未再出現(xiàn)情緒異常，咳嗽減輕，肺部聽診好轉(zhuǎn)。

2 討論

流行感冒是臨床常見的一種急性病毒性呼吸道傳染性疾病，病毒的復(fù)制增殖能力與傳染性均較強(qiáng)，加之病毒（主要是甲型流感病毒）的變異性和不可預(yù)知性，造成爆發(fā)流行時(shí)常出現(xiàn)。治療不及時(shí)會引起肺部感染、神經(jīng)系統(tǒng)受損及心肌炎等并發(fā)癥，嚴(yán)重危及患者生命健康[1]。故須盡早診斷，及時(shí)采用有效的抗病毒藥物進(jìn)行治療。

磷酸奧司他韋代謝產(chǎn)物——奧司他韋羧酸鹽是強(qiáng)效的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，能競爭性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶（NA）的作用位點(diǎn)結(jié)合，選擇性地抑制甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶活性，從而抑制病毒在被感染的細(xì)胞中復(fù)制和釋放，減少流感病毒的散播，有效預(yù)防流感和緩解癥狀[2]。NA作用位點(diǎn)的氨基酸序列高度保守，患者不易對病毒產(chǎn)生耐藥，且選擇性高[3]。尹鋆[4]研究證實(shí)給予季節(jié)性流行病毒感冒患兒磷酸奧司他韋治療，可有效抑制及消除病毒感染，利于體溫降低和血清炎性因子C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6及γ-干擾素（IFN）水平改善，緩解臨床不適，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

胃和小腸是磷酸奧司他韋發(fā)揮作用的主要部位，嬰幼兒和青少年患者的胃腸道尚未發(fā)育成熟，對藥物的生物利用度較低，惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較常見，故通常建議飯后服用，可有效減少此類不良反應(yīng)。Morimoto K等[5]研究證實(shí)，幼年大鼠腦組織內(nèi)磷酸奧司他韋的濃度遠(yuǎn)高于成年大鼠。類比到人類，嬰幼兒和青少年使用磷酸奧司他韋后可能更易出現(xiàn)神經(jīng)精神事件。故推測使用磷酸奧司他韋是否出現(xiàn)神經(jīng)精神不良事件與人種及年齡有關(guān)，但有待進(jìn)一步驗(yàn)證[6]。

本文4例不良反應(yīng)報(bào)告中有2例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，2例出現(xiàn)神經(jīng)精神不良事件；2例為甲型流感患者，1例為乙型流感患者，1例未做流感病毒抗原測定?；颊叱霈F(xiàn)不良反應(yīng)后，均未用藥干預(yù)，停藥處理后不良癥狀緩解。說明磷酸奧司他韋治療流感特異性強(qiáng)，安全性較高，ADR發(fā)生率低，但是對于嬰幼兒和青少年等特殊人群，因缺乏相關(guān)安全性數(shù)據(jù)，使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和藥物的用法用量。用藥過程中應(yīng)密切觀察，警惕遲發(fā)變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)異常立即停藥，及時(shí)處理，避免導(dǎo)致嚴(yán)重后果[7]。要科學(xué)合理的聯(lián)用抗病毒中藥制劑，盡量減少此藥攝入量，提升治療總有效率，縮短療程，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。