孫忠華，劉汝梅，冷萍，倪倍倍，李靜

（1．青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部， 山東 青島 266000;2．青島市第八人民醫(yī)院康復(fù)科， 山東 青島 266000）

紫杉醇是從紅豆杉屬植物中提取的一種高效抗腫瘤活性的天然藥物，可促進(jìn)微管雙聚體裝配并阻止其解聚，也可使整個(gè)細(xì)胞周期微管的排列異常，阻止細(xì)胞分裂期間微管星狀體的產(chǎn)生，從而阻礙細(xì)胞分裂，抑制腫瘤生長(zhǎng)。目前美國(guó)已經(jīng)將紫杉醇列為一線的廣譜抗腫瘤藥物。普通的紫杉醇溶劑內(nèi)含有聚氧乙烯蓖麻油與脫水乙醇做助溶劑，容易引起過(guò)敏反應(yīng)，且缺乏靶向性，副作用較大[1]，嚴(yán)重的不良反應(yīng)可直接影響到患者用藥的依從性和治療效果，以及整個(gè)化療方案是否能順利進(jìn)行?；颊咴谑褂闷胀ǖ淖仙即甲⑸湟簳r(shí)需要使用大量的激素和組織胺受體拮抗劑進(jìn)行常規(guī)預(yù)處理，來(lái)降低或避免溶媒引發(fā)的過(guò)敏和超過(guò)敏反應(yīng)[2]。新劑型紫杉醇脂質(zhì)體注射液以?xún)龈煞鄣男问酱嬖冢黠@提高了藥物穩(wěn)定性[3]，可改變體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為，具有緩控釋、不良反應(yīng)少、療效高的優(yōu)點(diǎn)，不僅解決了難溶性的給藥問(wèn)題，也滿(mǎn)足了藥物制劑的很多要求[4]，已被廣泛用于卵巢癌的一線化療及卵巢轉(zhuǎn)移性癌的治療，以及曾用過(guò)含阿霉素標(biāo)準(zhǔn)化的乳腺癌患者的后續(xù)治療或復(fù)發(fā)患者的治療，還與順鉑聯(lián)合用于不能手術(shù)或放療的非小細(xì)胞肺癌患者的一線化療等。伴隨使用的不斷增加，紫杉醇脂質(zhì)體注射液使用過(guò)程中的穩(wěn)定性問(wèn)題也日益凸顯出來(lái)，近期在我院發(fā)現(xiàn)了2例注射用紫杉醇脂質(zhì)體溶液在正常配制使用過(guò)程中出現(xiàn)了脂質(zhì)體聚集、分層的問(wèn)題。

1 案例分析

案例1：2016年10月9號(hào)，靜脈用藥調(diào)配中心遵醫(yī)囑（紫杉醇脂質(zhì)體210 mg入5% 葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注）為患者甲配制了紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，批號(hào)：216010109，效期2017年6月30）溶液。配制過(guò)程中嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的要求：每瓶紫杉醇脂質(zhì)體加入10 mL 5% 葡萄糖注射液，用紫杉醇脂質(zhì)體專(zhuān)用振蕩器（振蕩頻率20Hz，振幅：X軸方向7 cm、Y軸方向7 cm、Z軸方向4 cm）振蕩5分鐘，后將預(yù)溶液注入到500 mL5%葡萄糖溶媒內(nèi)。配制好的紫杉醇脂質(zhì)體注射液當(dāng)時(shí)混合均勻且無(wú)異常，經(jīng)藥師復(fù)核后送到臨床科室，1小時(shí)后，臨床護(hù)士在給患者換藥前，發(fā)現(xiàn)紫杉醇脂質(zhì)體注射液出現(xiàn)脂質(zhì)體聚集、分層現(xiàn)象，立即電話通知靜脈用藥調(diào)配中心，相關(guān)人員迅速到達(dá)現(xiàn)場(chǎng)保留證據(jù)并聯(lián)系了南京綠葉思科藥業(yè)有限公司技術(shù)人員，技術(shù)人員通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)照片及過(guò)程了解后，發(fā)來(lái)了他們公司有關(guān)脂質(zhì)體聚集原因分析及解決方案，聲明如下：紫杉醇脂質(zhì)體溶液為微粒分散體系，在葡萄糖溶液中溶解后，以極細(xì)小微粒形式分散在溶液中，臨床滴注時(shí)如出現(xiàn)溶液分層現(xiàn)象，一般為重力作用的影響，長(zhǎng)時(shí)間靜置有可能出現(xiàn)該現(xiàn)象，此現(xiàn)象僅為物理現(xiàn)象，是可逆的，不會(huì)影響藥液的內(nèi)在質(zhì)量。解決辦法建議振蕩時(shí)間改為用紫杉醇脂質(zhì)體專(zhuān)用振蕩器（振蕩頻率20 Hz，振幅：X軸方向7 cm、Y軸方向7 cm、Z軸方向4 cm）振蕩15分鐘，如果在配制使用過(guò)程中出現(xiàn)分層現(xiàn)象，外力作用輸液袋，藥液會(huì)重新分散，不影響正常使用。同時(shí)出具了南京綠葉思科藥業(yè)有限公司《注射用紫杉醇脂質(zhì)體藥液分層現(xiàn)象質(zhì)量分析報(bào)告》，報(bào)告中分別就紫杉醇脂質(zhì)體注射液分層后上下層藥液的質(zhì)量對(duì)比、分層后藥液重新分散性做了實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：紫杉醇脂質(zhì)體溶液分層后上下層藥液的粒徑、平均粒徑和包封率檢測(cè)結(jié)果是一致的，分層現(xiàn)象不影響藥液的質(zhì)量；將分層后的藥液手動(dòng)搖勻，重新分散的藥液含量與剛剛配制的一致。提示若紫杉醇脂質(zhì)體溶液出現(xiàn)聚集、分層現(xiàn)象，適當(dāng)加以振搖藥液即可分散均勻，不影響藥品質(zhì)量。在靜脈用藥調(diào)配中心、臨床護(hù)士和廠家相關(guān)人員三方在場(chǎng)的情況下，振搖已聚集分層的紫杉醇脂質(zhì)體藥液，聚集分層的藥液確實(shí)又重新均勻分散，經(jīng)過(guò)觀察均勻分散后的溶液未再出現(xiàn)聚集分層的現(xiàn)象。

案例2：2017年5月19日靜脈用藥調(diào)配中心遵醫(yī)囑（紫杉醇脂質(zhì)體240 mg 入5% 葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注），為患者乙配制了紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，批號(hào)：116070509，效期2017.12）溶液，配制好的溶液當(dāng)時(shí)混合均勻并無(wú)異常，經(jīng)藥師復(fù)核后送到臨床科室，使用前也未發(fā)現(xiàn)異常，但在使用過(guò)程中出現(xiàn)了聚集、分層現(xiàn)象。臨床護(hù)士立即電話通知靜脈用藥調(diào)配中心，靜脈用藥調(diào)配中心接到電話后先調(diào)取配制過(guò)程監(jiān)控，回顧配制過(guò)程：當(dāng)天上午8∶58分，主管護(hù)師開(kāi)始按醫(yī)囑配制紫杉醇脂質(zhì)體溶液，每支按照說(shuō)明書(shū)要求并采納了上次出現(xiàn)紫杉醇脂質(zhì)體注射液聚集分層時(shí)技術(shù)人員的建議，用10 mL 5%葡萄糖注射液溶解，并按規(guī)定放置于紫杉醇脂質(zhì)體專(zhuān)用振蕩器上振蕩15 min，上午9∶00開(kāi)始震蕩，9∶15停止震蕩后將預(yù)溶的藥液注入液體袋子里稀釋?zhuān)渲七^(guò)程符合配制要求，配制好的溶液未發(fā)現(xiàn)任何異常，9∶40打包送往科室。通過(guò)監(jiān)控回顧，初步排除操作不當(dāng)?shù)目赡?。科?1點(diǎn)開(kāi)始使用，使用前未發(fā)現(xiàn)異常，也未在藥液里添加任何其他藥物，并嚴(yán)格按照要求進(jìn)行了沖管，12∶30左右護(hù)士發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)分層。懷疑還是因?yàn)橹亓ψ饔贸霈F(xiàn)的物理現(xiàn)象，并及時(shí)向臨床科室解釋了紫杉醇脂質(zhì)體注射液出現(xiàn)聚集、分層的原因及處理辦法，現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)臨床護(hù)士振搖藥液，發(fā)現(xiàn)分層的藥液重新均勻分散，初步印證了先前的判斷。囑咐臨床護(hù)士在患者使用過(guò)程中加強(qiáng)觀察，并做用藥后隨訪，發(fā)現(xiàn)患者乙未出現(xiàn)不適，各項(xiàng)檢查結(jié)果正常。

2 討論

2.1 紫杉醇脂質(zhì)體注射液穩(wěn)定性的影響因素

紫杉醇脂質(zhì)體注射液溶于5% 葡萄糖注射液后，正常情況下穩(wěn)定性較好，可以在室溫（25℃）和室內(nèi)燈光下24小時(shí)內(nèi)保持各項(xiàng)指標(biāo)的穩(wěn)定，但脂質(zhì)體使用中易受到多因素影響破壞膜完整性，出現(xiàn)藥物滲漏，脂質(zhì)體聚集、沉降或分層等現(xiàn)象[5]。具體影響紫杉醇脂質(zhì)體注射液穩(wěn)定性的因素主要可分為配制、使用過(guò)程中和生產(chǎn)過(guò)程中的影響因素。配制、使用過(guò)程中穩(wěn)定性的影響因素主要有：振蕩器的選擇、振搖的時(shí)間、預(yù)溶的液體量、配制后放置的時(shí)間、運(yùn)輸過(guò)程和儲(chǔ)存條件等。生產(chǎn)過(guò)程中的影響因素主要為制備工藝的選擇。目前紫杉醇脂質(zhì)體制備方法較多，比較簡(jiǎn)單實(shí)用的方法有超聲薄膜法和逆相蒸發(fā)法[6]。制備工藝的不同、制備的溫度和轉(zhuǎn)速等可直接影響脂質(zhì)體的包封率及成品的穩(wěn)定性。

2.2 紫杉醇脂質(zhì)體注射液配制過(guò)程

說(shuō)明書(shū)對(duì)紫杉醇脂質(zhì)體配制過(guò)程有嚴(yán)格的要求：配置前先向瓶?jī)?nèi)加入10 mL5%葡萄糖注射液預(yù)溶，再使用專(zhuān)用振蕩器（振蕩頻率20 Hz，振幅：X軸方向7 cm、Y軸方向7 cm、Z軸方向4 cm）振蕩5分鐘。但實(shí)踐研究及查閱相關(guān)資料后發(fā)現(xiàn)，紫杉醇脂質(zhì)體凍干粉在預(yù)溶時(shí)加入10～15 mL5%葡萄糖注射液，使用專(zhuān)用渦輪電子振蕩器振搖15 min時(shí)，混懸液中藥物粒徑、包封率效果最佳。普通振蕩器在相同的振搖時(shí)間下藥物顆粒粒徑較大，分布不均勻，容易引起成品輸液發(fā)生聚集、沉淀或分層等不穩(wěn)定現(xiàn)象[5]，而且振蕩器使用一段時(shí)間后，振蕩頻率、振幅可能發(fā)生改變，一旦不符合紫杉醇脂質(zhì)體的預(yù)溶要求，會(huì)影響預(yù)溶藥液的粒徑、分布均勻度等，進(jìn)而影響到藥液的穩(wěn)定性。所以選用紫杉醇脂質(zhì)體專(zhuān)用振蕩器并保證振蕩頻率和振幅穩(wěn)定，對(duì)配制好的成品輸液的穩(wěn)定性至關(guān)重要。建議在配制過(guò)程中必須使用紫杉醇脂質(zhì)體專(zhuān)用振蕩器，保證振搖時(shí)間為15 min，同時(shí)根據(jù)振蕩器的使用情況特別是振蕩頻率和振幅的變化，定期更換專(zhuān)用振蕩器。

2.3 紫杉醇脂質(zhì)體注射液使用注意事項(xiàng)

紫杉醇脂質(zhì)體注射液使用中，護(hù)士應(yīng)密切觀察患者的生命體征，掌握可能出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，并及時(shí)采取正確的預(yù)處理和護(hù)理，做好延伸護(hù)理，對(duì)腫瘤患者繼續(xù)治療和提高生活質(zhì)量有重要的意義[7]。輸注過(guò)程中應(yīng)注意避免紫杉醇脂質(zhì)體接觸生理鹽水或其他非5%葡萄糖注射液，建議滴注前后給予5%葡萄糖注射液沖管。輸注時(shí)應(yīng)選用符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的一次性普通輸液器輸注，以免影響滴注[8]。運(yùn)輸、儲(chǔ)存過(guò)程中也要嚴(yán)格按照紫杉醇脂質(zhì)體的運(yùn)輸、儲(chǔ)存要求操作，特別是儲(chǔ)存需用冰箱冷藏，所以要嚴(yán)格冷鏈管理，臨用前從冰箱中取出，現(xiàn)配現(xiàn)取。

2.4 紫杉醇脂質(zhì)體注射液使用中出現(xiàn)聚集、分層現(xiàn)象的處理

紫杉醇脂質(zhì)體注射液在臨床使用中一旦出現(xiàn)聚集、分層現(xiàn)象，應(yīng)及時(shí)分析原因并區(qū)別對(duì)待。如果是因放置時(shí)間較長(zhǎng)，在重力作用下出現(xiàn)的聚集、分層現(xiàn)象，適當(dāng)振搖，可使藥液重新分散均勻，不影響質(zhì)量，可以繼續(xù)使用，同時(shí)臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)觀察和巡視，防止病人出現(xiàn)不適或其他情況。如果藥液經(jīng)振搖后仍不能均勻分散，或者懷疑是藥品質(zhì)量、配置不當(dāng)引起的聚集、分層，則應(yīng)立即停止使用，保留證據(jù)，查找原因并按照藥物相關(guān)性不良事件報(bào)告流程報(bào)告。根據(jù)最終的調(diào)查結(jié)果做出相應(yīng)的對(duì)策，如果聚集、分層是因配制、使用環(huán)節(jié)不當(dāng)造成的，則應(yīng)充分利用好追蹤方法學(xué)、根本原因分析、PDCA循環(huán)等管理工具，做到持續(xù)改進(jìn)，減少或避免同類(lèi)事件的發(fā)生；如果是藥品質(zhì)量原因，則應(yīng)報(bào)告相關(guān)部門(mén)按照醫(yī)院的相關(guān)規(guī)定處理。

紫杉醇作為一線抗腫瘤藥物，在臨床中的地位越來(lái)越高；脂質(zhì)體既可用于載親水性藥物也可用于載親脂性藥物，是一種理想的腫瘤給藥系統(tǒng)[9]。二者的完美結(jié)合可更好的造福患者。紫杉醇脂質(zhì)體較普通紫杉醇不僅能使藥物在體內(nèi)的濃度維持較長(zhǎng)時(shí)間，還能使藥物更好的聚集于腫瘤靶向組織，從而提高療效，減少毒副作用[10]。為了確保紫杉醇脂質(zhì)體注射液的質(zhì)量，減少使用過(guò)程中脂質(zhì)體聚集、分層等不穩(wěn)定現(xiàn)象的發(fā)生，須從生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存、配制、使用等各環(huán)節(jié)規(guī)范操作，嚴(yán)格把關(guān)。當(dāng)然紫杉醇脂質(zhì)體注射液自身還存在一些缺陷和不足，有待進(jìn)一步改進(jìn)，持續(xù)研制穩(wěn)定性更高，靶向性、療效更好，副作用更低的劑型以及篩選更好的制備工藝也尤為重要。