黃紅莉 肖川 牛立志 陳繼冰 劉衛(wèi)群 楊惠妃

冠心病是一種產(chǎn)生于脂質(zhì)代謝不正常導致的動脈粥樣硬化, 該疾病的病癥表現(xiàn)為人體動脈腔變窄, 血液流通不暢, 心臟缺血伴隨心絞痛, 嚴重者可致休克或暈厥, 甚至危及生命［1］?；谏鲜鰞?nèi)容, 本文以冠心病患者和健康人群進行對比分析, 旨在了解ANGPTL3 及ABCG1 基因多態(tài)性和冠心病的關(guān)系。

1 冠心病基因多態(tài)性的近年研究

1.1 影響脂質(zhì)代謝的基因 ①載脂蛋白A 基因：能夠發(fā)揮潛在抗動脈粥樣硬化的影響, 并且能夠在較大程度上干擾血漿甘油三酯(TG)濃度。根據(jù)研究結(jié)果可知在高加索人、非洲人以及蒙古人等群體中, 該位點的多態(tài)性都與血漿TG 濃度的 提升存在明顯的關(guān)聯(lián)性［2］。②載脂蛋白E 基因：賈躍勝等［3］提出載脂蛋白E(ApoE)基因多態(tài)性會在一定程度上影響冠心病的發(fā)病時間與病情的惡化, 這就表示ApoE 基因多態(tài)性是屬于典型的內(nèi)在遺傳因素, 會對個體間的血脂濃度產(chǎn)生嚴重影響。③載脂蛋白B 基因以及脂蛋白酯酶基因等。

1.2 影響血栓形成的基因 凝血因子Ⅴ基因、凝血因子Ⅶ基因(F Ⅶ)是外源性凝血機制開啟的重要因子, 并且會在一定程度上對內(nèi)源性凝血機制產(chǎn)生干預(yù)及影響［4］。F Ⅶ活性與F Ⅶ基因8 號外顯子的Arg353G1n 多態(tài)性存在顯著關(guān)聯(lián)性。彭澍等［5］提出冠心病患者Bβ-148T 和-455A 的等位基因頻率以及-455G/A 及-148C/T 的基因型頻率相較于健康人群來說會有顯著的提升。

1.3 影響血管舒張及收縮的基因 血管緊張素-1 轉(zhuǎn)換酶基因、血管緊張素原基因、Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體基因。科學家發(fā)現(xiàn), 兩個新確認的單核苷酸多態(tài)性通常與有19～20 個Kringles 的脂蛋白a(LPA)等位基因相伴。

2 ANGPTL3 及ABCG1 基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系

2.1 ANGPTL3基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系 相關(guān)研究顯示, ANGPTL3 基因+90782C/G 多態(tài)性CC+CG 基因型對于冠心病的頻率非高, 在很大程度上會提升誘發(fā)冠心病的風險。其因素在相關(guān)感覺中被明確為冠心病遺傳危險因子, ANGPTL3基因有可能成為冠心病發(fā)病易感基因。ANGPTL3 基因+ 90782C/G 多態(tài)性CC+CG 基因型對于誘發(fā)冠心病心肌梗死患者的幾率非常高, 從而提高了心肌梗死發(fā)病幾率。對于ANGPTL3 基因+90782C/G 多態(tài)性CC+CG 基因型病患會造成冠狀動脈病變非常嚴重。此外, ANGPTL3 基因+90782C/G 三種基因型與血脂水平之間并沒有顯著性差異。因此, 當ANGPTL3 基因+90782C/G 多態(tài)性如果處于對血脂水平不形成影響時會提高冠心病發(fā)病幾率, 而冠狀動脈病變程度也會有增加［6］。

2.2 ABCG1 基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系 冠心病是一種發(fā)病率與死亡率較高的疾病之一, 其疾病對健康身體造成了非常大的威脅。隨著醫(yī)學研究的不斷深化, 在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn), 動脈粥樣硬化病變從本質(zhì)上是針對局部損傷所形成的保護性炎癥, 在醫(yī)學界中被稱之為纖維增殖性回應(yīng)［7］。當其損傷在持續(xù)一段時間之后, 其回應(yīng)由于過度成為了一種新的疾病。在形成新的疾病過程中會出現(xiàn)斑塊形成, 并在形成時脂質(zhì)沉積成為了最明顯的表現(xiàn), 這也是損傷反應(yīng)最早期特征之一。在發(fā)病初期所形成的斑塊, 其脂質(zhì)核心相對較小, 而且纖維帽比較厚, 其斑塊則會表現(xiàn)出穩(wěn)定狀態(tài)。但隨著泡沫細胞不斷消滅以及血漿脂類的不斷沉積。所形成的斑塊中的脂質(zhì)核心會有所增加, 而且其纖維帽也會慢慢變薄, 讓較為穩(wěn)定的斑塊轉(zhuǎn)變?yōu)椴环€(wěn)定狀態(tài), 從而誘發(fā)急性心肌缺血、梗死或猝死等疾病。在許多流行病學研究中, 如美國研究學者Framingham, 針對高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)變化與冠心病發(fā)病呈負相關(guān)［8］。還有許多研究成果中顯示, HDL-C 水平過低、總膽固醇、甘油三酷及低密度脂蛋白膽固醇水平等發(fā)生變化之后會提高冠心病的發(fā)病幾率。還有許多研究已經(jīng)證實, 腺苷三磷酸(ATP)結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子在血漿高密度脂蛋白(HDL)合成以及隨機對照試驗(RCT)過程中具有非常大的關(guān)聯(lián)性。1999 年研究發(fā)現(xiàn)的純合突變導致α-蛋白血癥(Tangier病), 其主要病征表達為血漿HDL-C 表現(xiàn)出了缺失的狀態(tài)。當細胞內(nèi)大量膽固醇酯經(jīng)過沉積之后會在人體的扁桃體、淋巴結(jié)、胸腺、骨髓、肝、脾甚至皮膚中形成沉積, 增大了早發(fā)性冠心病的發(fā)病幾率。ABCG1 的具體功能目前并沒有得到明確。在當前的研究中顯示, 巨噬細胞在與氧化以及修飾低密度脂蛋白、特殊氧化固醇之后, 會形成脂質(zhì)負載“泡沫”細胞, 對于ABCG1mRNA 的誘導非常高［9］。相關(guān)研究學者在研究中發(fā)現(xiàn)肝臟X 受體(LXR)激動劑有利于膽固醇從外周細胞轉(zhuǎn)運到肝臟, 并可以排出體外。還有相關(guān)研究文獻證實, 遺傳變異能夠?qū)BCG1 造成影響, 對膽固醇代謝功能造成非常大的影響。所以, ABCG1 已經(jīng)被列為了心血管疾病和精神疾病易感性的候選基因［10］。

3 ANGPTL3 及ABCG1 基因多態(tài)性與冠心病相關(guān)性總結(jié)

3.1 關(guān)于ANGPTL3 ANGPTL3 是一種歸屬于血管生成素和血管生成素蛋白的分泌蛋白, 在人體內(nèi)被定位為1 號染色體, 其外顯子和內(nèi)含子的數(shù)量分別為7 和6 。相關(guān)研究表明, ANGPTL3 蛋白質(zhì)水平的表達與其啟動子區(qū)域內(nèi)的LXR 反應(yīng)元件有著較大的聯(lián)系。胰島素和ANGPTL3 也存在關(guān)聯(lián)性, 一方面, 胰島素含量的下降能夠引起ANGPTL3 表達的上升。另一方面, 人體內(nèi)脂質(zhì)代謝的失衡影響到糖代謝的進行, 直接導致患者代謝類疾病的產(chǎn)生［11］。

3.2 ANGPTL3 功能 一般認為, 人體內(nèi)的ANGPTL3 并不能夠長時間的抑制脂蛋白脂肪酶的活性［12］。但從ANGPTL3對脂肪細胞的直接作用上看, ANGPTL3 能夠通過與脂肪細胞的結(jié)合促使脂肪細胞將脂肪酸和甘油釋放出來, 將其運送到肝臟并合成甘油三酯和葡萄糖, 從而提高人體血液中游離脂肪酸的含量［13］。

3.3 關(guān)于ABCG1 ABCG1 是一種能夠作用于細胞內(nèi)部膽固醇流出的物質(zhì), 對于人體主動脈的作用較為明顯, 其活性的降低對于主動脈內(nèi)皮細胞中膽固醇含量有著較大的促進作用, 而同時膽固醇含量的降低對提高內(nèi)皮功能有著較大的作用。人體中的ABCG1 能夠作用于羥基膽固醇和氧化固醇, 通過其轉(zhuǎn)運功能將這類型膽固醇帶至HDL 內(nèi), 從而抵抗細胞壞死, 做到心血管疾病的良好預(yù)防［14］。

4 小結(jié)

綜上所述, ANGPTL3 和ABCG1 基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系對于患者冠心病的預(yù)防、治療提供參考, 醫(yī)療人員需要從這些研究成果上進行新探索, 提高該疾病的治療水平。