朱恒延 郭燕君（通訊作者）

(嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院 浙江 嘉興 314001)

阿爾茨海默病是以進行性記憶缺失和癡呆為特征的神經(jīng)退行性疾病。65歲前發(fā)病稱早老性家族性癡呆；65歲后發(fā)病稱遲發(fā)的老年性癡呆。典型病理變化為細胞外由β淀粉樣蛋白(Amyloid-β，Aβ)形成的老年斑塊，過度磷酸化的tau蛋白組成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)［1］。AD分為早發(fā)的家族性AD(Familial AD，F(xiàn)AD)和遲發(fā)的散發(fā)性 AD(Sporadic AD,SAD)。SAD發(fā)病機制主要與遺傳和環(huán)境有關(guān)。胰島素通路和能量代謝障礙、糖尿病，腦外傷，神經(jīng)炎癥反應(yīng)以及Apo Eε4等位基因等都是AD的危險因素［2］。目前尚無有效安全的治療AD的方法及藥物?？茖W(xué)家們一直試圖建立與AD發(fā)病機制接近的靈長類動物模型。本文著重探討與AD相關(guān)的轉(zhuǎn)基因動物模型和靈長類動物模型的現(xiàn)狀及特點作一綜述。

1.AD相關(guān)的轉(zhuǎn)基因模型的特點

研究證實多數(shù) FAD患者是由PSEN1突變所致［3］，PSEN1第4～12外顯子之間是主要基因突變位點，近年來，研究者們建立了幾種 AD PSEN1基因突變的轉(zhuǎn)基因模型，包括 PSEN1(A246E)[4]、PSEN1(M146L)[4]、PSEN1(M146V)[4]、PSEN1(P264L)[4]、PSEN1(P117L)[4]、PSEN1-YAC[4]等。研究者們發(fā)現(xiàn)攜帶人PSEN1突變的轉(zhuǎn)基因AD小鼠不能模擬出FAD的典型特征，因此轉(zhuǎn)入人PSEN1基因突變的同時加入PSEN2其他突變基因，用這種方法成功建立了十多種轉(zhuǎn)基因AD小鼠，而且十多種AD轉(zhuǎn)基因小鼠都能能表現(xiàn)出FAD部分神經(jīng)病理學(xué)特征和行為學(xué)上的改變。目前AD轉(zhuǎn)基因小鼠是研究阿爾茨海默病發(fā)病機理和治療方面經(jīng)典的動物模型，但是已知的這些PSEN1轉(zhuǎn)基因模型小鼠同時不能模擬FAD的全部神經(jīng)行為學(xué)和病理學(xué)特征。靈長類動物由于在生理結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)方面與人類高度相似。因此急需建立一種靈長類非人動物模型，探索這種模型是否能夠更好的模擬FAD的多種神經(jīng)行為學(xué)及病理學(xué)的特征。

2.FAD靈長類非人動物模型研究現(xiàn)狀

近十幾年來，隨著轉(zhuǎn)基因技術(shù)進步和靈長類動物轉(zhuǎn)基因技術(shù)的發(fā)展，使得建立靈長類非人阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因模型成為可能[5]。由于從發(fā)病機制上看FAD是由APP或PSEN1、PSEN2突變所致，專家們嘗試將結(jié)合其他突變基因(PSEN2、APP和MAPT) 和PSEN1突變來建立FAD轉(zhuǎn)基因靈長類非人動物模型。上述方法在理論上能夠模擬出FAD的發(fā)病原因和疾病特征，而且可以通過遺傳保種，在建立模型動物群體方面表現(xiàn)出優(yōu)勢。但是靈長類非人阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因動物模型面臨嚴峻的問題：（1）轉(zhuǎn)入AD致病基因的靈長類非人轉(zhuǎn)基因動物通常需十幾年才呈現(xiàn)AD特征性的神經(jīng)病理學(xué)和行為學(xué)改變，靈長類動物模型效率低、成本高，尚未見成功模型報道；（2）短期難以開展對轉(zhuǎn)基因的個體開展臨床病理鑒定和行為學(xué)的評價。PSEN1在靈長類動物中非常保守。有關(guān)非人靈長類動物中AD基因突變是否與人類相似方面的研究較少。John J.Ely發(fā)現(xiàn)一只黑猩猩PSEN1突變[5]，其PSEN1突變的特征未知；與其他年齡及性別相匹配的未突變PSEN1黑猩猩相比，其是否出現(xiàn)神經(jīng)退行性病理改變和行為學(xué)變化均不知道；其子代是否有PSEN1基因突變、行為學(xué)及病理變化是否出現(xiàn)等還沒有報道。

目前AD尚未研制出安全有效的藥物和方法，迫切需要能模擬AD經(jīng)典病理變化的理想動物模型，以前建立在嚙齒類的動物模型各有優(yōu)缺點，不能全面體現(xiàn)AD的病例神經(jīng)行為學(xué)方面的全部改變。目前被大家所認可的轉(zhuǎn)基因動物模型也有待完善。利用基因篩選和基因修飾分子生物學(xué)技術(shù)建立AD靈長類非人動物模型意義重大，對于進一步明確發(fā)病機理，AD藥物的治療、開發(fā)和篩選，早期診斷有重要的應(yīng)用價值和前景。