軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院某研究所國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）張令強(qiáng)團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道酪蛋白激酶2相互作用蛋白1（CKIP-1）在動(dòng)脈粥樣硬化過程中的保護(hù)性作用及分子機(jī)制。

CKIP-1最初作為CK2激酶的結(jié)合蛋白而被發(fā)現(xiàn)，張令強(qiáng)團(tuán)隊(duì)對(duì)此分子開展了近20年深入研究，先后闡明了其在調(diào)控骨發(fā)育與骨質(zhì)疏松癥、心臟發(fā)育與心肌肥大、腫瘤發(fā)生發(fā)展等過程中的重要作用。

心血管疾病已成為全世界范圍內(nèi)威脅人類健康的頭號(hào)殺手，在各類心血管疾病中，又以動(dòng)脈粥樣硬化的危害最為嚴(yán)重。動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥疾病，其中低密度脂蛋白和巨噬細(xì)胞的作用尤為重要。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生最為關(guān)鍵的觸發(fā)因素是富含載脂蛋白ApoB的脂蛋白在內(nèi)皮下沉積激活內(nèi)皮細(xì)胞，募集血液中的單核細(xì)胞向動(dòng)脈的內(nèi)皮下浸潤并分化為巨噬細(xì)胞，進(jìn)而攝取沉積于動(dòng)脈壁的修飾后脂蛋白形成泡沫細(xì)胞引發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)CKIP-1在心臟泡沫細(xì)胞形成過程中被顯著誘導(dǎo)表達(dá)，提示其可能參與泡沫細(xì)胞的調(diào)控，進(jìn)一步的研究揭示CKIP-1抑制巨噬細(xì)胞對(duì)氧化低密度脂蛋白的攝取進(jìn)而抑制泡沫細(xì)胞的形成。

結(jié)合生物信息學(xué)分析和體內(nèi)外生化實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)CKIP-1特異下調(diào)脂蛋白攝取過程中發(fā)揮重要作用的清道夫受體LOX-1的表達(dá)，但不影響清道夫受體CD36和SR-A的表達(dá)。機(jī)制研究表明，CKIP-1通過偶聯(lián)蛋白酶體激活因子REGγ促進(jìn)對(duì)LOX-1上游轉(zhuǎn)錄因子Oct-1的降解，從而抑制LOX-1的轉(zhuǎn)錄，通過此機(jī)制，CKIP-1抑制泡沫細(xì)胞的形成。

在高脂誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中，敲除CKIP-1可顯著促進(jìn)動(dòng)脈斑塊的形成并增加斑塊的不穩(wěn)定性和炎癥反應(yīng)，并通過骨髓移植構(gòu)建嵌合鼠模型驗(yàn)證CKIP-1缺陷引發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化過程加重主要依賴于骨髓細(xì)胞的效應(yīng)。因此，CKIP-1是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生早期應(yīng)激響應(yīng)的關(guān)鍵分子，它的上調(diào)對(duì)機(jī)體發(fā)揮了保護(hù)性作用。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)了CKIP-1在調(diào)控巨噬細(xì)胞功能和動(dòng)脈粥樣硬化過程發(fā)揮重要生物學(xué)功能，并揭示了清道夫受體LOX-1及其轉(zhuǎn)錄因子Oct-1新的調(diào)節(jié)機(jī)制，有助于加深對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)理的認(rèn)識(shí)，為探索動(dòng)脈粥樣硬化過程防治新思路提供了科學(xué)依據(jù)。