劉心悅 ，巫艷芬 ，李 學 ?

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結合腫瘤內科，北京 100029）

近年來，隨著人口老齡化的進展，各種慢性疾病發(fā)病率逐年攀升，其中糖尿病當屬其中之一，大量流行病學研究表明[1～4]，胰腺癌與糖尿病患病發(fā)病率相關性很強，治療過程及預后也是相互影響，部分機制還沒有完全闡明。本文就伴血糖升高的胰腺癌患者臨床特征予以綜述，為早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療胰腺癌提供科學依據。

1 胰腺癌與血糖關系的流行病學研究

胰腺是胰島素及胰高血糖素的分泌器官，胰腺發(fā)生惡性腫瘤將直接影響血糖的水平，從而導致糖尿病的發(fā)生。而糖尿病患者在發(fā)生胰腺癌后，血糖控制的難度較前也會明顯增加。同時，糖尿病患者如血糖控制不佳或發(fā)現(xiàn)較晚，胰腺長期受高糖毒性影響，患癌風險也會增加。管小玲等[1]追訪了10年間1030例腫瘤患者及1030例對照組，在2組性別、年齡無統(tǒng)計學意義的情況下，發(fā)現(xiàn)腫瘤組空腹血糖值、糖尿病發(fā)生率均高于對照組（P＜0.01），其中胰腺癌共141例，在所有腫瘤患者中平均空腹血糖最高，為6.082±2.003mmol/L，糖尿病發(fā)生率也是最高，這表明胰腺癌與糖尿病及血糖異常關系密切。

Zhan等[2]在回顧性分析了我國2405例惡性腫瘤患者的病例中發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者中有28%有糖尿病史，其中胰腺癌患者占57.1%。Aggarwal等[3]研究表明，胰腺癌患者中約有68%的患者合并糖尿病或存在糖耐量異常。

He等[4]研究199例胰腺癌患者，其中44.7%并發(fā)糖尿病，71.1%并發(fā)糖尿病的患者是在胰腺癌確診前2年內發(fā)現(xiàn)糖尿病或與胰腺癌同時診斷的，28.9%的患者為長期糖尿病，手術切除胰腺癌后65%的新發(fā)糖尿病患者血糖可恢復至正常，而長期糖尿病患者的血糖則無明顯改變。同時提出新發(fā)糖尿病很可能是胰腺癌的一個早期臨床表現(xiàn)。

2 胰腺癌患者血糖升高機制

胰腺癌患者血糖升高的主要病理機制為胰島素抵抗合并β細胞功能受損，其具體機制如下：

2.1 腫瘤對組織細胞的破壞（β細胞功能受損）

腫瘤組織會分泌一些可溶性體液因子導致胰腺β細胞受損，正常胰腺功能被破壞，或同時導致胰島素抵抗，引發(fā)血糖異常升高。李宗倍[5]提出，病程5年以上的2型糖尿病是胰腺癌發(fā)病的一個重要危險因素，糖尿病的嚴重程度和使用胰島素治療亦可作為胰腺癌的重要危險因子。對于發(fā)現(xiàn)胰腺癌的短病程糖尿病患者來說，糖尿病可能是胰腺癌的臨床癥狀和繼發(fā)表現(xiàn)，合并胰腺癌的糖尿病患者，因為胰島β細胞的破壞，其血糖波動更大，血糖控制不容易達標。

2.2 胰島素抵抗

胰島素信號通路受損會導致胰島素抵抗。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，與細胞生長、增殖、分化、細胞周期調控等密切相關。胰腺癌患者中NF-kB、c-myc過度活化可導致mTORC1過度激活[6]，可進一步介導白色脂肪組織、肝臟和肌肉中的異常脂肪生成，并加重胰島素抵抗。另外，mTORC1過度激活會觸發(fā)S6K依賴的負反饋回路，活化的S6K抑制IRS1（IRS1是胰島素受體激酶的主要底物）的功能，從而使胰島素受體后水平轉導通路受損、胰島素敏感性下降，位于其下游的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶（P13K/Akt）通路、葡萄糖轉運子和糖原合成酶的活性被擾亂，Akt的激活可導致葡萄糖攝取和糖原合成降低，并促進肝臟中的糖異生，糖原合成酶-1活性的下調和糖原磷酸化酶活性的上調，導致血糖升高或者糖尿病。

2.3 抑制胰島素釋放

有研究[7]認為胰腺癌患者體內會組織釋放細胞因子，導致糖尿病，細胞因子包括IL-1、IL-6及TNF等，IL-1對胰島β細胞有細胞毒性作用，IL-6對胰腺癌細胞的增殖、生存和侵襲有增強能力，同時能抑制機體抗腫瘤免疫反應，TNF能夠在較高的濃度下可以抑制體內胰島素的釋放。同時，胰腺癌細胞也會釋放大量的IL-6和多種可溶性因子，影響肝臟的糖代謝途徑、干擾胰島素的外周攝取葡萄糖作用，導致血糖升高，甚至糖尿病發(fā)生。部分生長因子還可以使胰腺組織對血糖的敏感性減弱，胰島素隨血糖變化的分泌速度不再表現(xiàn)為快速調整的特征，以致出現(xiàn)糖尿病。

2.4 胰島素敏感性下降

胰島淀粉多肽（IAPP）是一種胰島細胞正常產生的、并且以一定比率與胰島素聯(lián)合釋放的物質。IAPP會形成的蛋白纖維沉淀，引起胰島β細胞膜破裂，誘導其的凋亡，降低胰島素的敏感性。而胰腺癌細胞較正常的胰島細胞會釋放出更多的IAPP，這會使得機體血糖水平升高[8]。

2.5 手術

胰腺癌早期也可通過手術方式治療，手術會顯著影響血糖變化水平，王偉等[9]研究了76例胰腺術后患者，其中觀察組31例為惡性腫瘤，對照組45例為胰腺良性腫瘤。術前，觀察組空腹血糖水平顯著低于對照組；胰腺癌患者術后1～7d空腹血糖較術前升高；術后21d，觀察組空腹血糖回落但仍高于術前（P＜0.05）。

胰腺手術會造成機體創(chuàng)傷、內分泌功能紊亂，進而導致血糖代謝異常。徐民崗等[10]研究發(fā)現(xiàn)，手術應激反應會引起神經系內分泌系統(tǒng)變化，從而使患者腎上腺皮質激素分泌旺盛，血糖水平升高，甚至轉化為糖尿病，這樣會加大患者術后并發(fā)癥風險，調節(jié)胰腺手術術后血糖水平是改善預后的關鍵。

但也有學者[11]研究了33例高強度聚焦超聲消融術后的患者，其血糖水平在手術前后分別為6.30mmol/L和6.71mmol/L，經計算無統(tǒng)計學差異。

2.6 化療及放療

腫瘤患者常在化療前用到糖皮質激素，糖皮質激素會降低葡萄糖耐量以及胰島素敏感性，從而增加糖尿病的發(fā)病率，或使糖尿病患者血糖進一步升高或血糖大幅度波動。同時，李曉嵐等[12]觀察45例腫瘤患者化療前后血糖變化，證實一些常規(guī)的化療藥物，如環(huán)磷酰胺、順鉑等本身可以直接毒害胰島細胞，引起胰島素分泌絕對的減少或者加重糖尿病。

放療會殺傷胰腺正常組織，從而影響內分泌功能，引起血糖水平異常升高，常遠[13]對25例胰腺癌放療患者放療前后血糖進行對比，放療前血糖水平在（6.04±1.11）mmol/L，放療后血糖水平在（6.99±2.56）mmol/L（P＜0.05）。其血糖的波動性較前明顯增大，血糖水平也有升高。

3 血糖升高增加胰腺癌風險的機制

大量的研究表明，血糖升高或新發(fā)糖尿病會增加患胰腺癌的風險，或是新發(fā)糖尿病是胰腺癌的早期臨床表現(xiàn)。陳晶波等[14]對107例胰腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并胰腺癌患者較單純胰腺癌患者更易出現(xiàn)體質量減輕，且無癥狀者比率較高，這表明糖尿病合并胰腺癌患者癥狀更隱匿及更易出現(xiàn)體質量減輕的臨床特征。Liao等[15]發(fā)現(xiàn)新發(fā)糖尿病病程＜2年的患者胰腺癌的發(fā)病風險增加，同時，年齡越大其發(fā)病風險越大。血糖升高導致胰腺癌發(fā)病的機制如下：

3.1 高血糖作用

葡萄糖是腫瘤細胞的能量來源，腫瘤細胞以無氧代謝的方式生存及復制，高血糖狀態(tài)將為腫瘤細胞提供更多的代謝原料。高血糖狀態(tài)不但可作為營養(yǎng)基促進胰腺癌細胞的增殖，血糖升高后的高糖毒性還會使晚期糖基化終末產物增加，繼而組織缺氧、粘度增加、抗凝機制異常，自由基增加，胰腺組織出現(xiàn)損傷[16]，增加胰腺癌患病幾率。高糖毒性也可能促使正常細胞轉變?yōu)榫哂懈鼜姷奶墙徒饽芰Φ陌┘毎?，同時胰腺組織反復破壞修復，CA19-9升高[17]，胰腺癌變發(fā)生。

Giovannuecci等[18]發(fā)現(xiàn)同時高血糖狀態(tài)還可刺激胰島素的產生和分泌，間接形成高胰島素狀態(tài)，從而激活胰島素/胰島素樣生長因子（ insulin-like growth factors，IGF）1受體信號通路，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3.2 高胰島素血癥與IGF 1（胰島素樣生長因子）

早期的2型糖尿病糖尿病患者多合并明顯的胰島素抵抗，代償性的高胰島素血癥可使血中游離的胰島素升高，而高濃度的胰島素可通過與靶細胞表面的胰島素受體結合，直接誘發(fā)胰腺細胞的惡性轉化、擴散和轉移，同時過度激活IGF信號傳導系統(tǒng)，并抑制IGF結合蛋白形成，使IGF-1濃度增加增加。經活化后，IGF可改變細胞周期進程，產生類似胰島素的作用[19]。IGF-1較胰島素有促有絲分裂的作用[20]，其可刺激細胞增殖、分化、成熟和抑制細胞凋亡。已有研究表明高濃度胰島素和IGF通過胰島素/IGF軸促使癌癥的發(fā)生[18]。

3.3 免疫功能受損

有研究[21]表明，糖尿病患者存在單核/巨噬細胞趨化吞噬功能障礙，導致糖尿病患者普遍存在免疫功能下降、受損。HUA等[16]研究表明，糖尿病患者免疫功能較健康人群有不同程度的下降，CD4及CD4/CD8比值明顯下降，T淋巴細胞亞群比例失調，免疫功能整體遭到破壞，導致突變的細胞逃脫免疫監(jiān)視，進一步誘發(fā)腫瘤。

3.4 慢性炎癥狀態(tài)刺激

糖尿病患者體內的TNF-α和白細胞介素-6、C反應蛋白均參與糖尿病發(fā)生，有研究表明[22]，炎癥因子對細胞增殖的刺激增加會促進新生血管的形成，誘發(fā)惡性腫瘤。

脂肪組織被認為是慢性炎癥狀態(tài)的活性內分泌器官，其分泌的炎性介質在調節(jié)惡性轉化或癌癥進展中發(fā)揮作用[23]。如細胞因子、生長因子、趨化因子及氧自由基等這些炎癥介質會損傷細胞和DNA，長期損傷最后將會導致DNA自我修復失敗，從而引發(fā)胰腺癌。

3.5 膽固醇合成途徑異常

固醇調節(jié)元件結合蛋白（SREBPs）是一種核轉錄因子，SREBPs包括 SREBPs-1a、1c、2，其中 1a 和 2 主要參與調節(jié)膽固醇生物合成酶的合成，1c參與游離脂肪酸和甘油三酯合成酶的合成。研究發(fā)現(xiàn)胰島素可以選擇性激活SREBP-1c，而糖尿病患者胰島素分泌不足可導致SREBP-1c受損，從而可伴有SREBP-1a通路的上調，使RAS基因產物增加，進一步促進膽固醇合成，進而通過RAS-絲裂原活化細胞外調節(jié)激酶-細胞外信號調節(jié)激酶信號通路介導胰島素對細胞生長、增殖、抗凋亡的生物學效應的調節(jié)[24]。

4 胰腺癌合并糖尿病患者預后

綜上，同患胰腺癌及糖尿病的患者病情發(fā)展較單純患胰腺癌的患者預后更差。秦雯等[25]通過研究伴血糖升高及不伴血糖升高的胰腺癌患者的病理切片，發(fā)現(xiàn)雖然2組患者在腫瘤體積上的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但在低分化癌或未分化癌、癌旁胰腺慢性炎癥、淋巴細胞包繞神經現(xiàn)象、癌組織的神經浸潤、淋巴結轉移、靜脈癌栓、遠處臟器轉移發(fā)生的比率上，胰腺癌高血糖組均高于胰腺癌血糖正常組（P＜0.05）。這說明高血糖與胰腺癌的浸潤轉移有關。高血糖狀態(tài)可以增強腫瘤的侵襲性和轉移能力。

田舍等[26]對44例胰腺癌患者進行臨床研究，無糖耐量異常的患者平均生存時間為24.37周，胰腺癌患者伴糖尿病前期平均生存時間為17.33周，胰腺癌伴糖尿病的患者平均生存時間為8.8周，證實血糖控制越差，胰腺癌平均生存時間越短，預后越差。

5 結語

血糖水平與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展關系密切，一方面血糖升高可能促進胰腺癌發(fā)生，新發(fā)糖尿病是胰腺癌的危險因素，同時血糖升高也可以是胰腺癌的早期臨床表現(xiàn)；另一方面，胰腺癌會加重血糖控制難度及胰島素用量，伴血糖升高的胰腺癌相較單純胰腺癌預后更差。對于糖尿病患者，應及早、積極控制血糖，減輕胰島素抵抗，減低血漿IGF-1水平，提高免疫力，都會減少糖尿病患者患胰腺癌的幾率；對于已經患有糖尿病及胰腺癌的患者，亦是如此，這樣可以改善預后及提高患者生活質量。