廖悄 馬俊杰（通訊作者）

（遂寧市中心醫(yī)院全科老年醫(yī)學(xué)科 四川 遂寧 629000）

腦血管疾病已成為中國成年人死亡的第二大主要原因，其中男性腦血管病死亡率為310.5/10萬人年，女性為242.3/10萬人年[1]。在中國，腦血管疾病發(fā)病率最高的地區(qū)東北為486/10萬[2]，約75%為急性缺血性卒中，全國有21.5%的急性缺血性卒中患者在發(fā)病3小時內(nèi)到達急診科，12.6%的患者有資格接受溶栓治療，然而只有1.6%的患者接受了靜脈組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療[2]。即使在發(fā)達的工業(yè)化國家，它仍然是一個重大的健康問題[3]。急性缺血性卒中患者大腦中動脈及頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段血栓主要有形成分為纖維蛋白及血小板[4]，溶栓治療雖然有增加腦出血的風(fēng)險，但在降低致殘率，提高日常生活能力方面該治療是最有效的[5]。

1.纖溶酶原激活劑的優(yōu)缺點

自1996年以來，美國FDA唯一批準(zhǔn)用于急性缺血性卒中溶栓治療有效的藥物即rt-PA，它是一種絲氨酸蛋白酶，將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶從而使血栓溶解[6]。對于急性缺血性卒中，需要在4.5小時內(nèi)用藥，隨著治療時間的延遲，療效降低[7]。其最常見的副作用是出血[8]，再灌注損傷伴水腫和血栓溶解后的血管性水腫[8,9]。研究顯示使用阿替普酶溶栓可導(dǎo)致顱內(nèi)出血增加10倍的風(fēng)險[10]。在中風(fēng)發(fā)作后超過4.5小時、老年患者（＞80歲）、中風(fēng)最輕或最嚴(yán)重的人群中，其使用的利弊仍存在爭論。

除此之外，rt-PA還具有神經(jīng)毒性，甚至可以作用于腦實質(zhì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作[11]。很多研究人員發(fā)現(xiàn)rt-PA可以誘導(dǎo)體外興奮性神經(jīng)元變[12]，降低血腦屏障作用[13,14]。一旦超過時間窗，rt-PA的治療與高發(fā)生率的副作用有關(guān)。rt-PA的有害作用有兩種機制。首先，rt-PA可能導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶的活化，促進細胞外基質(zhì)成分的降解。其介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶-9激活可能引起急性血腦屏障損傷并增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。第二種機制是作為一種佐劑對微血管的功能損害[15]。對于急性缺血性卒中患者，更安全的血栓溶解劑有待發(fā)現(xiàn)。

2.是否可以使用纖溶酶作為新的溶栓藥物

應(yīng)該使用纖溶酶原激活物還是使用纖溶酶溶栓[16]？盡管纖溶酶原激活劑（尿激酶、鏈激酶、rt-PA、葡萄激酶）的分子結(jié)構(gòu)和來源不同，它們都有共同的特點（一）在血漿纖維蛋白酶抑制劑存在情況下，通過血液循環(huán)到達栓塞部位。（二）轉(zhuǎn)換纖溶酶原成纖溶酶溶解血栓[17]。在纖溶制劑中，纖溶酶是一切纖溶藥物的原型，它直接作用于血栓，不依賴于纖溶酶原即可發(fā)揮溶栓作用，除與纖維蛋白結(jié)合外亦可被抑制劑中和，使用rt-PA所得纖維蛋白溶解分子量影響因素甚多。一種新的重組纖溶酶，由一個三環(huán)與絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域連接，與完全血漿來源的纖溶酶有相同的生化特性和相同的止血安全性[18,19]。無論對于靜脈或動脈溶栓，臨床前模型顯示纖溶酶與rt-PA同等有效，甚至在有限的纖溶酶原存在情況下更有優(yōu)勢[20,21]。急性中風(fēng)患者大腦中動脈血栓體外給予纖溶酶及rt-PA溶栓，其溶解率相同[22]。這個結(jié)果證明在同等的溶栓作用下，纖溶酶具有出血率低安全優(yōu)勢[23]，且使用纖溶酶的動物模型可以耐受高出有效溶栓劑量的4倍而不發(fā)生出血[24]。

3.纖溶酶能用于超過溶栓時間窗及年齡＞80歲及最輕的或最重的人群中嗎

2014 年Cochrane系統(tǒng)評價分析隨機對照急性中風(fēng)溶栓試驗，包括Cochrane中風(fēng)注冊試驗、MEDLINE和EMBASE（截止2013年11月）。納入了27項試驗，入組10187名受試者，溶栓藥物包括尿激酶，鏈激酶，rt-PA，重組尿激酶原或去氨普酶，由于納入了IST-3（參加這項試驗的人中有53%年齡超過80歲）試驗，16%的參與者年齡超過80歲。高齡（＞80歲）不一定意味著癥狀性顱內(nèi)出血sICH的較高風(fēng)險[25]。大部分試驗在缺血性卒中后6小時內(nèi)進行溶栓治療，80歲以上的參與者與80歲以下的人同樣受益[26]。中風(fēng)后6小時內(nèi)溶栓治療仍然可減少死亡或依賴者的比例。臨床中仍需進一步的試驗來確定最新的時間窗口，是否有輕度中風(fēng)患者從溶栓治療中受益，尋找減少癥狀性顱內(nèi)出血和死亡的方法，通過臨床實實踐來確定最后的獲益時間窗口。

基于試驗研究（一個Ⅱ級證據(jù)，大量的Ⅲ級和IV級證據(jù)）推薦前循環(huán)溶栓時間窗為6小時，后循環(huán)為12小時[27]。在ECASS Ⅲ與NINDS試驗中，沒有一個亞組分析顯示何時為靜脈溶栓治療的最遲時間窗[28]。關(guān)于顱內(nèi)靜脈竇血栓溶栓治療的一項研究顯示：在癥狀發(fā)作7天內(nèi)使用尿激酶導(dǎo)管內(nèi)溶栓，徹底治愈的可能性更大，（OR=3.1,95%CI 1.4-7.1）。死亡、殘疾、不同血管再通程度的患者比例，與治療開始時間無相關(guān)性。但癥狀發(fā)生7天甚至＞14天后，溶栓亦有完全緩解或殘疾、依賴程度減輕，這對患者的生活質(zhì)量是非常大的改善[29]。

綜上，考慮纖溶酶用于超過溶栓時間窗、年齡＞80歲及最輕的或最重的人群中是可行的。

4.總結(jié)

在纖溶酶激活劑中，選擇性最高、溶栓效果最好的是阿替普酶，但極少數(shù)的患者能在溶栓時間窗內(nèi)到達有溶栓條件的醫(yī)院，鑒于阿替普酶高昂的治療費用，甚至有患者即使非常符合溶栓適應(yīng)癥，仍選擇拒絕時間窗內(nèi)最有效的治療。然而，與阿替普酶不同的是，纖溶酶是新型的溶栓藥物，在與阿替普酶等效的情況下，纖溶酶具有明顯的安全優(yōu)勢，同時能減輕患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。故我們得出結(jié)論認(rèn)為纖溶酶可能是更有優(yōu)勢的溶栓制劑，但其具體的劑量及適應(yīng)癥仍需通過大量的臨床試驗進一步明確。