上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院雷鳴團(tuán)隊(duì)揭示了真核生物中tRNA前體5’端的加工成熟機(jī)制。

tRNA作為體內(nèi)重要的一類(lèi)RNA分子，它首先是以前體的形式被轉(zhuǎn)錄出來(lái)，具有未成熟的5’和3’末端，其中5’端的成熟需要在進(jìn)化上十分保守的RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物RNase P來(lái)催化完成。RNase P存在于地球上的所有物種中，是生命活動(dòng)所必需的，是由RNA介導(dǎo)并負(fù)責(zé)tRNA前體催化反應(yīng)的核酶。真核生物的RNase P是由一條長(zhǎng)鏈非編碼RNA分子（~300nt）和近十個(gè)蛋白質(zhì)亞基組成的分子機(jī)器。但目前人們對(duì)于真核生物中RNase P的組裝形式以及其底物識(shí)別和催化機(jī)制還了解甚少。

為此，雷鳴團(tuán)隊(duì)成功解析了酵母內(nèi)源RNase P 全酶及其與底物pre-tRNA的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，這個(gè)結(jié)構(gòu)揭示了真核生物中RNase P各亞基在空間上原子分辨率的組織形式，各蛋白質(zhì)亞基緊密交織在一起來(lái)穩(wěn)定住RNA催化亞基的構(gòu)象。同時(shí)研究人員發(fā)現(xiàn)RNase P以一種“雙錨定（double anchor）”的機(jī)制來(lái)識(shí)別tRNA前體。tRNA的5’端被特異的錨定在催化中心以促使其完成切割反應(yīng)。

“底物tRNA的聯(lián)合誘導(dǎo)了該酶催化中心一個(gè)關(guān)鍵殘基的巨大的構(gòu)象變化。”雷鳴表示，聯(lián)合分子動(dòng)力學(xué)模擬，他們提出了RNase P 催化反應(yīng)的雙鎂離子模型，深入闡釋了這一類(lèi)古老核酶的催化分子機(jī)制。

核酶領(lǐng)域?qū)＜艺J(rèn)為，這一里程碑式的研究工作首次完整的提出了真核生物RNase P催化底物tRNA前體切割成熟的分子機(jī)制，為核酶及RNA結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的重大突破。目前抗生素耐藥性已成為威脅人類(lèi)健康的一大隱患， RNase P與核糖體作為唯一兩類(lèi)天然存在于所有物種中保守的核酶，是抗生素類(lèi)藥物重要的靶點(diǎn)。因此, RNase P作為新型抗生素的潛在靶點(diǎn)，對(duì)這一類(lèi)古老核酶的結(jié)構(gòu)研究將為后續(xù)的新型抗生素設(shè)計(jì)提供重要的分子基礎(chǔ)。