曹 珊 王 娜 顏瀟瀟 張朝霞 周盛基 王廣進(jìn)杜東紅 楊 青 于長(zhǎng)平 周桂芝 楊寶琦 張福仁

銀屑病是一種以鱗屑性紅斑丘疹為主要臨床表現(xiàn)的慢性炎癥性皮膚病。大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid，BP)是一種好發(fā)于老年人以水皰為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性表皮下大皰病。銀屑病、大皰性類天皰瘡均為免疫性炎癥性皮膚病，1929年有學(xué)者首次報(bào)道銀屑病并發(fā)自身免疫性大皰病。之后陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道銀屑病可與自身免疫性大皰病合并，包括BP、天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解癥等，其中最常見并發(fā)BP[1-4]。

本研究通過回顧性分析尋常型銀屑病合并BP患者的臨床資料，總結(jié)尋常型銀屑病合并BP患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療方案等，希望為臨床工作提供診療經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

1.1 收集2016年1月至2018年12月在山東省皮膚病醫(yī)院確診為銀屑病合并BP住院患者的臨床資料，總結(jié)患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療方法。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)銀屑?。焊鶕?jù)病史、典型臨床表現(xiàn)(銀白色鱗屑、薄膜現(xiàn)象及點(diǎn)狀出血現(xiàn)象)。(2)大皰性類天皰瘡BP：在紅斑或正常皮膚上發(fā)生張力性水皰、大皰，尼氏征陰性；組織病理表現(xiàn)為表皮下水皰；免疫熒光示基底膜帶IgG和/或C3線狀沉積，血清學(xué)檢查示抗基底膜帶IgG循環(huán)抗體陽(yáng)性；BP180NC16A-ELISA和/或BP230-ELISA陽(yáng)性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共發(fā)現(xiàn)尋常型銀屑病合并BP10例患者，銀屑病均先于BP發(fā)病，男女比例9∶1，年齡范圍49～79歲，平均發(fā)病年齡為(59.90±10.18)歲，平均住院時(shí)間23.5天，BP平均病程為(5.80±9.86)個(gè)月，尋常型銀屑病平均病程為(19.31±12.69)年。40%(4/10)患者有家族史，其中30%(3/10)有銀屑病家族史，糖尿病、冠心病家族史1例。未發(fā)現(xiàn)其他類型銀屑病合并BP的患者。所有患者的基本情況見表1。

2.2 臨床表現(xiàn) 70%(7/10)患者BP發(fā)病前曾口服治療高血壓、糖尿病等內(nèi)科疾病的藥物，包括硝苯地平、卡托普利、美托洛爾、厄貝沙坦、二甲雙胍、格列吡酮、復(fù)方丹參滴丸、阿司匹林、美沙拉嗪腸溶片；20%(2/10)患者BP發(fā)病前曾外用治療銀屑病的藥物，包括復(fù)方酮康唑軟膏、丙酸氯倍他索搽劑、凡士林；10%(1/10)患者因接觸“水彩筆液”后銀屑病皮損加重繼而發(fā)生水皰。銀屑病皮損累及頭面部5例(50%)、軀干5例(50%)、四肢9例(90%)；水皰皮損累及頭面部4例(40%)、軀干3例(30%)、四肢8例(80%)。80%(8/10)患者BP皮損分布范圍與銀屑病一致，累及頭面部、軀干和四肢，鱗屑性紅斑基礎(chǔ)上見緊張性水皰、大皰；20%(2/10)患者出現(xiàn)口腔黏膜損害，其中出現(xiàn)右頰黏膜損害1例，出現(xiàn)舌部白色膜狀物1例。20%(2/10)患者水皰及銀屑病皮損占體表面積80%，70%(7/10)皮損占體表面積50%～80%，皮損占體表面積10%以下者1例(10%)。所有患者均伴明顯瘙癢。

2.3 合并癥和并發(fā)癥 10例患者均合并多種疾?。?0%(6/10)患者合并高血壓； 20%(2/10)合并II型糖尿??；合并房顫1例；合并抑郁癥1例；合并胰膽管結(jié)石1例；合并膽囊結(jié)石1例；合并潰瘍性結(jié)腸炎1例；30%(3/10)合并支氣管炎；股骨頭壞死置換術(shù)后1例；50%(5/10)并發(fā)皮膚感染；20%(2/10)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后并發(fā)口腔念珠菌感染。

2.4 組織病理 10例患者取水皰皮損組織病理學(xué)檢查均見表皮下陳舊性或新鮮水皰。表皮下裂隙形成1例；棘層增厚3例；嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)6例，火焰現(xiàn)象1例；真皮淺層血管周圍輕度單一核細(xì)胞浸潤(rùn)4例，伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)1例。3例患者銀屑病皮損進(jìn)行了組織病理學(xué)檢查，均表現(xiàn)為表皮角化過度、角化不全，Munro小膿腫，棘層增厚，真皮淺層水腫，血管周圍輕度淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

2.5 免疫熒光 (1)直接免疫熒光(DIF)：10例患者均見基底膜帶IgG和/或C3陽(yáng)性線狀沉積，其基礎(chǔ)上60%(6/10)IgA線狀沉積；50%(5/10)IgM線狀沉積。(2)間接免疫熒光(IIF)：70%(7/10)患者抗基底膜帶IgG抗體陽(yáng)性，滴度從1∶10到1∶1280。40%(4/10)患者鹽裂試驗(yàn)IgG沉積于表皮側(cè)，6例未做鹽裂IIF試驗(yàn)。

2.6 ELISA檢查 抗BP180NC16A和抗BP230抗體：90%(9/10)患者抗BP18NC16A-ELISA陽(yáng)性，最高者抗體滴度>200 U/mL；30%(3/10)患者抗BP230-ELISA陽(yáng)性，最高抗體滴度>200 U/mL。

2.7 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.7.1 血脂異常 甘油三酯：升高1例，降低1例，80%(8/10)正常；總膽固醇：30%(3/10)患者升高，20%(2/10)降低，50%(5/10)正常；低密度脂蛋白：30%(3/10)患者升高，40%(4/10)降低，30%(3/10)正常。

2.7.2 其他炎性指標(biāo) IgE、血沉、C反應(yīng)蛋白：100%(10/10)患者均升高，IgE最高為1346 mmol/L，血沉最高為23 mm/h，C反應(yīng)蛋白最高為60 mg/L。

2.7.3 細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏結(jié)果 40%(4/10)患者糜爛面細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果示金黃色葡萄球菌陽(yáng)性，其中3例左氧氟沙星敏感，1例多西環(huán)素敏感；正常菌群生長(zhǎng)1例；未查5例。

2.8 治療與轉(zhuǎn)歸 80%(8/10)患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱激素)治療，70%(7/10)患者應(yīng)用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，激素初始劑量相當(dāng)于潑尼松每日60～100 mg。沖擊治療(甲潑尼龍連用3天，每天劑量分別為600 mg、400 mg、200 mg)2例。激素出院劑量為相當(dāng)于潑尼松每日50～120 mg。治療過程中1例患者肝功異常，環(huán)磷酰胺更換為嗎替麥考酚酯，同時(shí)加用靜脈注射人免疫球蛋白。單純激素治療者1例(10%)，激素初始劑量相當(dāng)于潑尼松每日80 mg，激素控制量相當(dāng)于潑尼松每日180 mg，激素出院劑量相當(dāng)于潑尼松每日100 mg。2例患者病情較輕，其中應(yīng)用免疫抑制劑環(huán)孢素聯(lián)合煙酰胺治療者1例，治療3天后水皰皮損好轉(zhuǎn)，加用雙下肢半身窄波UVB光療治療銀屑病皮損，共住院12天；另外1例皮損面積較少，采用四環(huán)素、煙酰胺聯(lián)合UVB光療，共住院16天，BP和銀屑病皮損均痊愈。

10例患者均臨床痊愈出院，出院時(shí)水皰消退，遺留色素沉著，原有鱗屑性丘疹、斑塊變平、消退、鱗屑顯著減少，未見新發(fā)皮疹。20%(2/10)患者為非醫(yī)囑離院，出院時(shí)激素相當(dāng)于潑尼松每日80 mg。IIF檢查BP抗體滴度，由入院1∶640陽(yáng)性降至1∶10陰性出院1例，由入院1∶1280降至1∶10陰性出院1例，其余8例出院時(shí)未復(fù)查。出院前ELISA結(jié)果回示：抗BP180NC16A抗體陽(yáng)性6例，陰性2例，最高抗體滴度>200 U/mL；抗BP230抗體陽(yáng)性2例，最高抗體滴度>200 U/mL，陰性6例；抗BP180NC16A、BP230抗體均陰性1例；未查2例。出院后經(jīng)過平均636.7天隨訪，8例采用激素治療者中，4例通過規(guī)律減藥、按時(shí)復(fù)診，無(wú)BP皮損，潑尼松減量至每日10～25 mg；2例已停用激素治療；1例死亡，死因不詳；1例失訪。1例采用環(huán)孢素治療者已停用環(huán)孢素，無(wú)BP皮損。1例應(yīng)用四環(huán)素、煙酰胺聯(lián)合光療者已停用原來(lái)藥物和光療，偶有新起數(shù)個(gè)水皰自行口服中藥治療可消退。所有隨訪到的患者銀屑病皮損病情穩(wěn)定，其中7例患者已停用治療銀屑病的藥物，1例患者仍口服中成藥配合光療。

3 討論

銀屑病可并發(fā)多種疾病，包括自身免疫性大皰病。Ohata等[2]總結(jié)了145例銀屑病合并自身免疫性大皰病的患者，發(fā)現(xiàn)最常見的大皰病是BP，多數(shù)患者合并1種大皰病，但是有16例合并兩種大皰病。大多數(shù)銀屑病先于BP發(fā)病，僅4例患者大皰病先于銀屑病發(fā)病。145例患者中，84.1%為尋常型銀屑病。這與Kridin等[3]的報(bào)道的類似。國(guó)內(nèi)報(bào)道3例膿皰型銀屑病合并BP，2例紅皮病型銀屑病合并BP[4-6]。中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者Ho等[7]采用隊(duì)列研究的方法研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病可以顯著增加BP的患病風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)比為3.05)。本研究回顧了山東省皮膚病醫(yī)院3年住院患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)的銀屑病類型均為尋常型，并且全部是BP發(fā)生于銀屑病診斷之后，患者男女比例為9∶1，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[1]。

銀屑病合并BP的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為有多種學(xué)說。首先，可能與UVB或光化學(xué)療法(PUVA)治療有關(guān)。Ho等[7]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病和BP的診斷平均間隔時(shí)間為2.86年，且在銀屑病診斷后的第一年并發(fā)BP的發(fā)生率最高， 20%的銀屑病合并BP患者曾有紫外線治療史。紫外線可破壞表皮屏障，破壞基底膜帶的抗原。治療銀屑病的外用藥物也可加重這一過程。這些因素均可導(dǎo)致抗原暴露，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，誘發(fā)表皮下水皰[7]。本研究患者均為尋常型銀屑病先于BP發(fā)生多年，患者用過多種治療銀屑病的藥物。但無(wú)發(fā)病前紫外線光療者。2例患者病情輕微，采用光療聯(lián)合四環(huán)素、煙酰胺或環(huán)孢素治療后病情好轉(zhuǎn)，光療主要針對(duì)銀屑病皮損治療，煙酰胺聯(lián)合四環(huán)素或環(huán)孢素主要治療水皰皮損，治療過程中水皰皮損并未加重，雖然四環(huán)素有加重銀屑病的報(bào)告，但在本例中銀屑病和BP皮損均好轉(zhuǎn)。因此具體病例的發(fā)病原因仍需要進(jìn)一步研究。其次，某些藥物包括治療銀屑病的免疫抑制劑、生物制劑等可能與BP的發(fā)病有關(guān)[8]。有報(bào)道銀屑病采用生物制劑治療期間發(fā)生BP[9]，但是也有生物制劑治療后抗BP180-NC16A抗體下降的報(bào)道[10]。BP的發(fā)病危險(xiǎn)因素還包括老年、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。本文患者平均年齡為(59.90±10.18)歲，全部有皮膚病之外的并發(fā)癥，尤其是心血管疾病，采用多種藥物治療，但是臨床實(shí)際工作中很難判斷藥物和BP的關(guān)系。另外，銀屑病可能與大皰性類天皰瘡有部分相似的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制。Yasukawa等[11]認(rèn)為自身免疫性疾病的免疫動(dòng)力學(xué)不僅有Th1和Th2之間的相互作用，而且有Th1、Th2、Treg和Th17之間的多層次相互作用。

本研究發(fā)現(xiàn)80%(8/10)患者水皰性皮損分布于銀屑病一致，與Ohata等[2]的報(bào)道一致，尚未發(fā)現(xiàn)銀屑病合并2種大皰病的情況。銀屑病合并BP的診斷相對(duì)容易，主要的鑒別診斷是抗層黏連蛋白-γ1類天皰瘡(Anti-laminin-gamma 1 Pemphigoid)，又稱為抗P200類天皰瘡[12]，該病30%患者合并銀屑病，單純根據(jù)臨床表現(xiàn)無(wú)法與大皰性類天皰瘡區(qū)別。該病普通病理表現(xiàn)為表皮下水皰和以中性粒細(xì)胞為主的浸潤(rùn)，直接免疫熒光顯示基底膜帶IgG和/或C3線狀沉積，鹽裂試驗(yàn)顯示IgG抗體在鹽裂皮膚的真皮側(cè)沉積，而BP的IgG抗體多沉積于表皮側(cè)。通過ELISA檢查也可鑒別，抗層黏連蛋白-γ1類天皰瘡患者血清中可檢測(cè)到抗P200抗體，而BP合并銀屑病患者血清中抗BP180和/或抗BP230抗體陽(yáng)性。

系統(tǒng)使用激素是BP治療的一線方案，但對(duì)于銀屑病來(lái)說激素屬于相對(duì)禁忌。對(duì)于銀屑病合并BP的輕癥患者，可單用免疫抑制劑治療如甲氨蝶呤、環(huán)孢素等[13，14]。重癥患者需要激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，免疫抑制劑可縮短激素的療程，幫助患者激素順利減量。另外，利妥昔單抗也是一種治療選擇[15]。本研究的8例患者給予激素治療，其中7例聯(lián)合免疫抑制劑，出院后規(guī)律減量，先減激素，后減免疫抑制劑，患者水皰無(wú)復(fù)發(fā)。激素減量后雖有患者銀屑病皮損小面積復(fù)發(fā)，但是未出現(xiàn)轉(zhuǎn)化為膿皰型或紅皮病型銀屑病的情況。因此，對(duì)于尋常型銀屑病合并BP的患者，尤其是皮損面積較大者，可給予傳統(tǒng)的激素聯(lián)合免疫抑制劑，通過激素規(guī)律減量、密切隨訪，可以很好的控制這兩種疾病。

本研究總結(jié)了10例尋常型銀屑病合并BP患者的臨床特征。尋常型銀屑病合并BP臨床少見，患者多為中老年男性。由于水皰皮損危害大，主要采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，對(duì)銀屑病皮損同樣有效。輕癥患者可以僅給予免疫抑制劑治療。出院后隨訪發(fā)現(xiàn)患者病情控制良好，激素規(guī)律減量時(shí)未出現(xiàn)銀屑病皮損明顯加重。因此尋常型銀屑病合并BP的重癥患者應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑是可行的治療方案。此外對(duì)于銀屑病患者接受光療治療者應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)隨訪。