方勇 程曦

病理性血管生成是惡性腫瘤快速生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移不可或缺的條件之一。實(shí)體瘤的直徑一旦超過(guò)2mm，就需要有相應(yīng)的腫瘤血管系統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)才能繼續(xù)生長(zhǎng)。腫瘤血管系統(tǒng)的生成需要克服多種限制，同時(shí)為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供重要通道。在正常的血管中，促血管生成和抗血管生成信號(hào)通路保持平衡，從而調(diào)控血管的生成。惡性腫瘤血管生成的過(guò)程受到多種因子的調(diào)控，而過(guò)量的促血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）家族及其受體（VEGFR）能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化和遷移，增加血管通透性及血管直徑，誘導(dǎo)腫瘤血管生成，導(dǎo)致血管過(guò)度生長(zhǎng)且排列紊亂，腫瘤細(xì)胞惡性增殖。VEGF與VEGFR的結(jié)合可觸發(fā)相應(yīng)受體磷酸化，激活下游的信號(hào)通路，通過(guò)RAS-RAF-MAPK-ERK信號(hào)通路快速、強(qiáng)烈地刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，進(jìn)而血管通透性增加。因此，抑制VEGF等促血管生成因子可抑制未成熟血管，使血管的排列、尺寸和功能正常化。目前作用于VEGF/VEGFR信號(hào)通路的靶向藥物，主要包括作用于VEGF/VEGFR的大分子單克隆抗體和VEGF/VEGFR下游通路的小分子酪氨酸激酶抑制劑兩大類。前者包括3種，即抗VEGF的抗體貝伐珠單抗、抗可溶性VEGF受體阿柏西普及雷莫蘆單抗；后者主要包括泛靶點(diǎn)的小分子靶向藥物，包括瑞戈非尼、呋喹替尼、安羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、侖伐替尼等口服藥物。目前抗血管生成靶向藥物在多種晚期惡性腫瘤綜合治療中具有明顯療效，而且安全性良好，能為晚期腫瘤的治療提供更多的選擇。本文通過(guò)以VEGF/VEGFR信號(hào)通路為核心的抗血管生成靶向藥物在消化道惡性腫瘤治療中的臨床應(yīng)用作一述評(píng)，旨在探索晚期消化道惡性腫瘤新的、有效的治療方法。

1 抗血管生成靶向藥物在食管癌中的應(yīng)用

食管癌是世界第6位惡性腫瘤死亡原因。早期食管癌的癥狀不明顯，超半數(shù)患者初診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。晚期食管癌患者的治療選擇有限且后線治療的療效欠佳，因此晚期食管癌患者的預(yù)后較差。目前，化療仍是晚期食管癌的主要治療方法之一。然而，尋找有效的靶向治療藥物是臨床研究熱點(diǎn)之一。

貝伐珠單抗是一種人源化、人鼠嵌合抗VEGF并阻斷其生物活性的單克隆抗體。然而在食管癌領(lǐng)域內(nèi)的大型臨床研究中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療并無(wú)明顯生存獲益。對(duì)比貝伐珠單抗或安慰劑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物與順鉑用于一線治療的AVAGAST與AVATAR兩項(xiàng)研究，均未達(dá)到設(shè)計(jì)的主要終點(diǎn)，均未明顯提高中位總生存期（OS）（AVAGAST：12.1個(gè)月比 10.1個(gè)月，HR=0.87，95%CI：0.73～1.03，P＞0.05；AVATAR：10.5 個(gè)月比11.4 個(gè)月，HR=1.11，95%CI：0.79～1.56，P＞0.05），這兩項(xiàng)大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究入組的患者均為晚期胃食管結(jié)合部或胃腺癌，無(wú)食管癌患者[1-2]。一項(xiàng)評(píng)估多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗的一線方案對(duì)晚期胃食管結(jié)合部惡性腫瘤療效的研究結(jié)果顯示，6個(gè)月PFS率為79%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為12個(gè)月，中位OS為16.8個(gè)月，2年生存率為37%[3]。2016年國(guó)內(nèi)一項(xiàng)觀察性研究結(jié)果顯示，一線放化療失敗后的食管癌患者接受貝伐珠單抗和替吉奧治療后，客觀緩解率（ORR）為22.4%，疾病控制率（DCR）為61.8%，中位PFS為4.9個(gè)月，中位OS為8.1個(gè)月[4]。這項(xiàng)研究雖顯示貝伐珠單抗聯(lián)合替吉奧治療一線放化療失敗的食管癌患者安全有效，但仍需要大樣本Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)該聯(lián)合方案對(duì)食管癌患者的價(jià)值。

在中國(guó)，小分子酪氨酸激酶抑制劑的代表藥物是安羅替尼。中國(guó)食管癌的病理類型不同于歐美國(guó)家，以食管鱗癌為主，而國(guó)外以食管腺癌為主。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的抗腫瘤新藥，是一種新型小分子多靶點(diǎn)受體，如VEGFR、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體等酪氨酸激酶抑制劑。在2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道研討會(huì)上，安羅替尼用于二線及以上治療晚期食管鱗癌的ALTER-1102研究結(jié)果正式公布，為中國(guó)食管癌患者帶來(lái)了新的選擇。該研究納入165例中國(guó)食管癌患者，以2∶1比例隨機(jī)分成兩組并分別給予安羅替尼或安慰劑12mg/d，給藥2周停1周，每3周為1個(gè)療程，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，安羅替尼組較安慰劑組中位PFS明顯延長(zhǎng)（3.02個(gè)月比 1.41 個(gè)月，HR=0.46，95%CI：0.32～0.66，P＜0.01），DCR明顯改善（64%比18%，P＜0.01），且不良反應(yīng)相對(duì)較小，最常見(jiàn)的3/4級(jí)不良反應(yīng)為高血壓（15.6%）和食欲減退（5.5%）[5]?；贏LTER-1102研究令人振奮的結(jié)果，《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)食管癌診療指南》2019年版將安羅替尼單藥納入食管鱗癌的二線及以上治療Ⅱ級(jí)專家推薦（2A類證據(jù)）。自此，食管鱗癌在標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后有了新的靶向藥物選擇，這對(duì)于改善患者的預(yù)后是利好消息。

關(guān)于其他小分子酪氨酸激酶抑制劑在晚期食管癌治療的探索性研究結(jié)果中，雖有部分顯示出一定的療效，但其安全性應(yīng)引起注意。一項(xiàng)納入使用舒尼替尼聯(lián)合紫杉醇治療28例晚期食管或胃食管結(jié)合部癌患者的研究結(jié)果表明，舒尼替尼聯(lián)合紫杉醇方案2年P(guān)FS率為25%，并不優(yōu)于既往的臨床研究數(shù)據(jù)，且有4例患者出現(xiàn)5級(jí)不良反應(yīng)，包括上消化道出血、胃腸道/食管瘺和無(wú)法解釋的死亡。因此研究者不推薦進(jìn)一步探索舒尼替尼聯(lián)合紫杉醇的聯(lián)合方案[6]。一項(xiàng)單臂、Ⅱ期臨床研究觀察索拉非尼治療化療耐藥的食管癌的療效，結(jié)果顯示8周PFS率為61%，中位PFS為3.6個(gè)月，中位OS為9.7個(gè)月，3級(jí)及以上不良反應(yīng)較少。因此，研究者們建議深入探討索拉非尼在晚期食管癌后線治療中的應(yīng)用前景[7]。2017年一項(xiàng)探索阿帕替尼單藥用于二線及以上食管鱗癌的單臂研究結(jié)果顯示，阿帕替尼單藥作為食管鱗癌后線治療的ORR為24.2%，DCR為74.2%，中位PFS為115d，中位OS為209d，且安全性良好[8]。在2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上，一項(xiàng)關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合替吉奧用于二線及以上晚期食管鱗癌的前瞻性研究被收錄為壁報(bào)，結(jié)果顯示部分緩解（PR）率、疾病穩(wěn)定（SD）率分別為20%和70%，研究者認(rèn)為這種聯(lián)合治療方案初步療效明顯且不良反應(yīng)可耐受，且這兩種藥物均為口服藥，能提高患者的治療依從性。2019年一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在晚期食管鱗癌二線及以上治療中，與替吉奧聯(lián)合多西他賽比較，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽能明顯提高療效（ORR為 88.9%比11.1%；DCR為93.3% 比 33.3%；中位 PFS 為 175d 比 85d）[9]。

雖然食管癌的抗血管生成靶向治療取得了一定的進(jìn)展，但總體臨床研究結(jié)果不盡人意，食管癌的腫瘤異質(zhì)性可能是導(dǎo)致療效欠佳的主要原因。篩選抗血管生成靶向治療潛在的優(yōu)勢(shì)獲益人群是未來(lái)重要的研究方向之一。

2 抗血管生成靶向藥物在胃癌中的應(yīng)用

在我國(guó)，胃癌是發(fā)病率和死亡率均排名前五的惡性腫瘤。由于篩查普及率較低，我國(guó)新發(fā)胃癌患者中超過(guò)70%已處于進(jìn)展期或晚期。晚期胃癌患者接受單獨(dú)傳統(tǒng)化療的中位OS為1年。自靶向Her-2治療的曲妥珠單抗開(kāi)啟了胃癌靶向治療新時(shí)代后，挖掘潛在靶點(diǎn)成為胃癌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

首先評(píng)估下血管靶向藥物貝伐珠單抗在胃癌中的應(yīng)用。前文提及的AVAGAST與AVATAR兩項(xiàng)研究以失敗告終，但該類其他藥物在胃癌中仍展現(xiàn)出較好的研究前景。雷莫蘆單抗是一種與VEGFR細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合的完全人源性單克隆抗體，阻斷VEGF介導(dǎo)的血管生成。在晚期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌二線治療中，已證實(shí)雷莫蘆單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇都能改善患者的生存。REGARD研究是一項(xiàng)雷莫蘆單抗單藥治療經(jīng)一線化療后進(jìn)展的晚期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌的研究。在這項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，335例患者按2∶1比例分組并分別給予雷莫蘆單抗和安慰劑，結(jié)果顯示雷莫蘆單抗組較安慰劑組有明顯生存獲益，中位OS分別為5.2和3.8個(gè)月（HR=0.776，95%CI：0.603～0.998，P＜0.05）；6 個(gè)月OS率分別為42%和 32%；12個(gè)月OS率分別為18%和11%[10]。RAINBOW研究是一項(xiàng)雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇治療經(jīng)一線化療后進(jìn)展的晚期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌的研究，該研究規(guī)模更大，按1∶1比例招募了來(lái)自27個(gè)國(guó)家170個(gè)中心的665例患者，分別給予雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇或安慰劑聯(lián)合紫杉醇。結(jié)果顯示雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇組的患者中位OS明顯延長(zhǎng)（9.63個(gè)月比7.36 個(gè)月，HR=0.807，95%CI：0.678～0.962，P＜0.05）[11]?；赗EGARD和RAINBOW研究的結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇用于既往經(jīng)氟尿嘧啶類或鉑類治療后進(jìn)展的晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌。雷莫蘆單抗也是晚期胃癌抗血管生成靶向治療領(lǐng)域中首個(gè)被證實(shí)有效的藥物。自從雷莫蘆單抗單藥及雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇在晚期胃癌二線治療獲得成功后，近些年來(lái)正不斷開(kāi)展基于雷莫蘆單抗聯(lián)合化療、免疫治療的方案用于晚期胃癌二線治療或圍手術(shù)期治療的眾多臨床研究。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭的隨機(jī)、多中心、雙盲的Ⅲ期RAINBOW-ASIA研究即將完成：?jiǎn)沃芊桨缸仙即紗嗡幝?lián)合或不聯(lián)合雷莫蘆單抗治療一線進(jìn)展的晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌。雷莫蘆單抗近期有望在中國(guó)獲批。

由于現(xiàn)有一線治療對(duì)Her-2陰性的晚期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌的療效有限，有研究開(kāi)始探索雷莫蘆單抗聯(lián)合化療在晚期胃癌一線治療中的作用，但屢屢受挫。2016年，雷莫蘆單抗/安慰劑聯(lián)合FOLFOX方案的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)并未達(dá)到主要終點(diǎn)或次要終點(diǎn)：中位PFS 為 6.4 個(gè)月和 6.7 個(gè)月（HR=0.98，95%CI：0.69～1.37）；意向治療（ITT）人群中位OS為11.7個(gè)月和11.5個(gè)月[12]。RAINFALL研究旨在評(píng)估雷莫蘆單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物與順鉑能否改善一線治療的療效，該研究隨機(jī)分配了645例初治患者，分部給予雷莫蘆單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物與順鉑（326例）或安慰劑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物與順鉑（319例）的一線治療方案，結(jié)果顯示雷莫蘆單抗組PFS為5.7個(gè)月，僅比安慰劑組提高0.3個(gè)月，該結(jié)果難以支持雷莫蘆單抗用于一線治療。而基于放射影像中心獨(dú)立審查的敏感性分析并未能證實(shí)PFS的差異（HR=0.961，95%CI：0.768～1.203，P＞0.05），且兩組OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（11.2個(gè)月比10.7個(gè)月，HR=0.962，95%CI：0.801～1.156，P＞0.05）[13]。因此，不建議順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類中添加雷莫蘆單抗用于晚期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療?；谝陨蟽身?xiàng)研究，雷莫蘆單抗在晚期胃癌一線治療中至今仍無(wú)重要地位，如何篩選可能獲益人群以及選擇最佳的化療配伍是未來(lái)突破的關(guān)鍵點(diǎn)。

李進(jìn)教授和秦叔逵教授牽頭的阿帕替尼用于胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線治療方案的Ⅲ期臨床研究成功證明了阿帕替尼作為三線方案的有效性。該臨床研究結(jié)果顯示，阿帕替尼組OS為6.5個(gè)月，安慰劑組OS為4.7 個(gè)月（HR=0.709，95%CI：0.537～0.937，P＜0.05），阿帕替尼組PFS為2.6個(gè)月，安慰劑組PFS為1.8個(gè)月（HR=0.444，95%CI：0.331～0.595，P＜0.01），且安全性和耐受性均良好[14]?；谶@項(xiàng)研究，國(guó)家食品藥品管理監(jiān)督總局（CFDA）批準(zhǔn)阿帕替尼用于晚期胃癌的三線治療。阿帕替尼是第一個(gè)被證實(shí)能改善晚期胃癌生存的小分子靶向藥物，是晚期胃癌患者二線治療失敗之后的新選擇。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、患者依從性及操作便利性考慮，阿帕替尼口服給藥也更為方便。

近些年，阿帕替尼聯(lián)合化療的方案用于晚期胃癌一線治療、二線治療或轉(zhuǎn)化治療的臨床研究正不斷開(kāi)展著。國(guó)內(nèi)已有阿帕替尼單藥用于一線治療的晚期胃癌患者的個(gè)案報(bào)道，且療效明顯，治療后轉(zhuǎn)移灶縮小明顯[15-16]。雖只是部分的個(gè)案報(bào)道，但也展示出了阿帕替尼參與一線治療當(dāng)中的巨大潛力。國(guó)內(nèi)外正在開(kāi)展包含阿帕替尼的方案一線治療晚期胃癌的臨床研究。2017年國(guó)內(nèi)一項(xiàng)觀察性研究探索了阿帕替尼單藥用于二線治療晚期胃癌的有效性及安全性，該研究共納入23例一線化療失敗的晚期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌，結(jié)果顯示中位PFS為4.43個(gè)月，中位OS為9.11個(gè)月，ORR為8.7%，DCR為69.6%，最常見(jiàn)的3級(jí)以上不良反應(yīng)為血壓升高和血小板減少[17]。一項(xiàng)阿帕替尼聯(lián)合多西他賽用于晚期胃癌二線治療的Ⅱ期臨床研究中期結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽與多西他賽單藥相比，DCR率明顯提高（60%比31%，P＜0.05）[18]。Ahead-G325研究探討了阿帕替尼聯(lián)合替吉奧與紫杉醇用于單一不可切除因素胃癌的術(shù)前轉(zhuǎn)化治療。在這項(xiàng)研究納入的28例患者中，療效評(píng)估為PR21例，SD5例，ORR為75%，DCR為92.9%；在21例PR患者中，除3例拒絕手術(shù)外，其余18例接受手術(shù)的患者均達(dá)到R0切除。Ahead-G325研究結(jié)果初步證明了初始不可切除的胃癌患者可從含阿帕替尼的轉(zhuǎn)化化療方案中明顯獲益[19]。

除了阿帕替尼，以瑞戈非尼為代表的小分子抑制劑在一些ⅠB期、Ⅱ期試驗(yàn)中被證實(shí)其在難治性胃癌中的有效性。瑞戈非尼是一個(gè)三通道多激酶抑制劑，抑制的激酶除了與血管生存相關(guān)之外，還包括與腫瘤微環(huán)境、腫瘤增殖相關(guān)。為研究瑞戈非尼在難治性晚期胃癌患者中的臨床價(jià)值，2012年的一項(xiàng)隨機(jī)、Ⅱ期、雙盲、安慰劑對(duì)照的INTEGRATE研究結(jié)果顯示：接受瑞戈非尼患者的中位PFS為2.6個(gè)月，而接受安慰劑患者的中位PFS為 0.9 個(gè)月（HR=0.40，95%CI：0.28～0.59，P＜0.01），且瑞戈非尼組的中位OS較安慰劑組有延長(zhǎng)趨勢(shì)（5.8個(gè)月比4.5 個(gè)月，HR=0.74，95%CI：0.51～1.08，P＞0.05）[20]。大規(guī)模驗(yàn)證瑞戈非尼是否對(duì)難治性晚期胃癌有療效的Ⅲ期試驗(yàn)正在計(jì)劃和入組中。在2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）中，日本東部癌癥中心匯報(bào)了ⅠB期REGONIVO研究結(jié)果，該研究探索了瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）占絕大多數(shù)的經(jīng)治晚期胃癌和結(jié)直腸患者的效果。納入的25例晚期胃癌患者中位PFS為5.8個(gè)月，其中在11例MSS晚期胃癌患者中觀察到客觀治療反應(yīng)，胃癌的ORR為44%（11/25）[21]。2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)會(huì)議公布了一項(xiàng)探索瑞戈非尼聯(lián)合紫杉醇用于晚期胃癌二線或以上治療的ⅠB期REPEAT研究結(jié)果，瑞戈非尼聯(lián)合紫杉醇80mg/m2治療的最大耐受劑量為120mg/d，中位PFS和OS分別為4.1和7.8個(gè)月，該聯(lián)合方案耐受性良好[22]。同時(shí)，呋喹替尼作為一種高選擇性VEGFR的口服抗血管生成抑制劑，其聯(lián)合紫杉醇用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究目前尚未公布最終的研究結(jié)果。

抗血管生成藥物無(wú)論是貝伐珠單抗還是雷莫蘆單抗，應(yīng)用于晚期胃癌的一線治療的研究大多以失敗而告終。然而，抗血管生成藥物應(yīng)用于晚期胃癌的二線、三線治療的研究卻得到了令人振奮的結(jié)果，尋找引入抗血管生成藥物的最佳時(shí)機(jī)以及特異性預(yù)測(cè)標(biāo)志物仍是亟待攻克的難題。

3 抗血管生成靶向藥物在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用

2004年AVF2107研究證明，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案的一線治療較安慰劑聯(lián)合FOLFIRI能使晚期結(jié)直腸癌患者得到明顯的生存獲益，OS分別為20.3和 15.6個(gè)月 （HR=0.66，P＜0.01），PFS分別為10.6和 6.2個(gè)月（HR=0.54，P＜0.01），反應(yīng)率分別為44.8%和34.8%（P＜0.01），且患者對(duì)于貝伐珠單抗的耐受性良好[23]。AVF2107研究具有里程碑的意義，基于該結(jié)果，貝伐珠單抗被FDA批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌一線治療，這正式拉開(kāi)了抗血管生成靶向藥物大規(guī)模應(yīng)用于臨床治療的序幕。NO16966研究評(píng)估了貝伐珠單抗聯(lián)合含奧沙利鉑的化療方案（XELOX或FOLFOX）的有效性。貝伐珠單抗聯(lián)合含奧沙利鉑化療方案一線治療較安慰劑聯(lián)合含奧沙利鉑化療方案延長(zhǎng)了研究的主要終點(diǎn)PFS（9.4 個(gè)月比 8.0 個(gè)月，HR=0.83，95%CI：0.72～0.95，P＜0.01），OS的變化雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但有延長(zhǎng)趨勢(shì)（21.3 個(gè)月比 19.9 個(gè)月，HR=0.89，95%CI：0.76～1.03，P＞0.05）[24]。NO16966研究顯示了奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案上加上貝伐珠單抗可提高晚期結(jié)直腸癌一線治療的療效。在70歲以上的老年晚期結(jié)直腸癌患者一線治療中，Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)AVEX證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱的有效性：貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱組PFS為 9.1 個(gè)月（HR=0.53，95%CI：0.41～0.69，P＜0.01，），卡培他濱單藥組PFS為5.1個(gè)月[25]。TRIBE研究共入組508例初治的晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分組并分別給予貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI或貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI，結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI組較貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI組主要終點(diǎn)中位PFS明顯改善（12.1 個(gè)月比 9.7 個(gè)月，HR=0.75，95%CI：0.62～0.90，P＜0.01），OS也有延遲趨勢(shì)（31.0個(gè)月比25.8個(gè)月，HR=0.79，95%CI：0.63～1.00，P＞0.05），但是貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI組3/4級(jí)不良反應(yīng)（神經(jīng)毒性、口腔炎、腹瀉和中性粒細(xì)胞減少等）的發(fā)生率明顯升高[26]。TRIBE研究證實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合三藥化療方案能使患者生存獲益，但考慮到相對(duì)較高的不良反應(yīng)，應(yīng)慎重選擇適用的患者人群。

在圍手術(shù)的轉(zhuǎn)化治療中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療也有重要的臨床意義。國(guó)際多中心Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)OLIVIA研究證實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI比貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX具有更高的手術(shù)切除率（61%比49%）、ORR（81%比62%）、PFS（18.6個(gè)月比11.5個(gè)月，HR=0.43，95%CI：0.26～0.72）和 OS（未達(dá)到中位 OS 比 32.2 個(gè)月，HR=0.35，95%CI：0.15～0.80）[27]。在 2019 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院許劍民教授匯報(bào)了一項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療用于Ⅰ期不可手術(shù)切除且僅限于肝轉(zhuǎn)移的RAS突變型結(jié)直腸癌（LBA31）的研究結(jié)果。這項(xiàng)研究共入組241例不可切除僅限于肝臟轉(zhuǎn)移的RAS突變型結(jié)直腸癌患者，并隨機(jī)分為貝伐珠單抗聯(lián)合化療組（121例）和單純的化療組（120例）。結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療組的轉(zhuǎn)化切除率明顯高于單純化療組（22.3%比5.8%，P＜0.01），且聯(lián)合治療組的 ORR（54.5%比 36.7%，P＜0.01）、中位 PFS（9.5個(gè)月比5.6個(gè)月，P＜0.01）和OS（25.7個(gè)月比20.5個(gè)月，P＜0.05）均明顯延長(zhǎng)。該研究結(jié)果提示，RAS突變型患者雖然預(yù)后較差，但利用化療藥物聯(lián)合抗新生血管生成藥物（如貝伐珠單抗）仍能明顯提高轉(zhuǎn)化切除率。TRIBE2是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床研究，679例不可切除的晚期結(jié)直腸癌患者按1∶1比例隨機(jī)分配接受貝伐珠單抗+FOLFOXIRI，疾病進(jìn)展后采用相同治療方案（試驗(yàn)組，339組）或貝伐珠單抗+FOLFOX，疾病進(jìn)展后接受貝伐珠單抗+FOLFIRI（對(duì)照組，340 例），將 PFS2（從隨機(jī)化開(kāi)始到第1次進(jìn)展后再次治療期間發(fā)生第2次進(jìn)展或死亡的時(shí)間）作為主要研究終點(diǎn)。研究結(jié)果顯示，兩組的中位PFS2分別為19.1和16.4個(gè)月（HR=0.74，95%CI：0.62～0.88，P＜0.01）；OS分別為 27.6和 22.6個(gè)月（HR=0.81，95%CI：0.67～0.98，P＜0.05）[28]。TRIBE2 研究支持對(duì)于合適（如年齡≤70歲、患者的體力活動(dòng)狀態(tài)（PS）分≤1分）的右側(cè)和/或RAS/BRAF突變晚期結(jié)直腸癌患者，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI可能是最佳的一線治療選擇。

2016年，ASCO、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)的3項(xiàng)重要的臨床研究（PEAK、FIRE-3和CALGB 80405研究）發(fā)現(xiàn)，左半結(jié)腸癌患者預(yù)后優(yōu)于右半結(jié)腸癌，左半結(jié)腸癌患者用抗EGFR單抗優(yōu)于抗VEGF單抗，右半結(jié)腸癌患者使用抗VEGF單抗優(yōu)于抗EGFR單抗?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南（v2版）對(duì)于晚期腸癌一線治療作如下推薦：適合強(qiáng)化治療的患者，可考慮選用FOLFOX或FOLFIRI或CapeOX或FOLFOXIRI聯(lián)用貝伐珠單抗。《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)結(jié)直腸癌診療指南》2019年版首次將左右半結(jié)腸癌分別進(jìn)行推薦：在潛在可切除的患者中，對(duì)于適合強(qiáng)烈治療的左半結(jié)腸癌（RAS和BRAF均野生型）患者，F(xiàn)OLFOX/CapeOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI聯(lián)用貝伐珠單抗是Ⅱ級(jí)推薦；對(duì)于適合強(qiáng)烈治療的右半結(jié)腸癌（RAS和BRAF均野生型）患者，F(xiàn)OLFOX/CapeOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI聯(lián)用貝伐珠單抗是Ⅰ級(jí)推薦；在姑息一線治療的患者中，對(duì)于適合強(qiáng)烈治療的左半結(jié)腸癌（RAS和BRAF均野生型）患者，F(xiàn)OLFOX/CapeOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI聯(lián)用貝伐珠單抗是Ⅱ級(jí)推薦，對(duì)于適合強(qiáng)烈治療的右半結(jié)腸癌（RAS和BRAF均野生型）患者，F(xiàn)OLFOX/CapeOX/FOLFIRI/±貝伐珠單抗是Ⅰ級(jí)推薦，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)用貝伐珠單抗是Ⅱ級(jí)推薦。

在二線治療中，ECOG E3200研究證實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合二線化療FOLFOX與僅用FOLFOX相比，能明顯改善一線FOLFIRI方案進(jìn)展后的晚期結(jié)直腸癌患者的 OS（12.9個(gè)月比 10.8個(gè)月，HR=0.75，P＜0.01）和PFS（7.3 個(gè)月比 4.7 個(gè)月，HR=0.61，P＜0.01）[29]。但是如果患者在含有貝伐珠單抗的一線治療后腫瘤進(jìn)展了，那么貝伐珠單抗是否可以繼續(xù)跨線使用TML研究（ML18147）證實(shí)，在貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案治療失敗后，在標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案的基礎(chǔ)上，仍可以使用貝伐珠單抗。ML18147研究結(jié)果顯示：與僅用標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案相比，沿用貝伐珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案聯(lián)用可以使OS（11.2個(gè)月比9.8個(gè)月，HR=0.81，95%CI：0.69～0.94，P＜0.01）和 PFS（5.7 個(gè)月比 4.1 個(gè)月，HR=0.68，95%CI：0.59～0.78，P＜0.01）明顯延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)VELOUR研究和TML研究設(shè)計(jì)較為類似，在以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的一線治療（其中約30%的患者接受了貝伐珠單抗）進(jìn)展后，二線使用阿柏西普聯(lián)合FORFIRI或安慰劑聯(lián)合FORFIRI。阿柏西普是一種完全人源化的重組融合蛋白。VEGFR有1和2兩個(gè)亞型，而阿柏西普是通過(guò)將靶向這兩個(gè)亞型的區(qū)域融合來(lái)抑制腫瘤血管生成。結(jié)果顯示，阿柏西普聯(lián)合FORFIRI的二線治療可以使中位OS從12.06個(gè)月延長(zhǎng)到 13.50 個(gè)月（HR=0.817，95%CI：0.713～0.937，P＜0.01），中位PFS從4.67個(gè)月延長(zhǎng)到6.90個(gè)月（HR=0.758，95%CI：0.661～0.869，P＜0.01），但阿柏西普聯(lián)合FORFIRI的不良反應(yīng)更明顯[31]。因此，阿柏西普被FDA批準(zhǔn)適用于晚期結(jié)直腸癌。在一線選用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX治療方案進(jìn)展后的晚期結(jié)直腸患者中，隨機(jī)、多中心、雙盲的Ⅲ期RAISE研究結(jié)果顯示：二線雷莫蘆單抗聯(lián)合FOLFIRI組與安慰劑聯(lián)合FOLFIRI組相比，中位OS明顯延長(zhǎng)（13.3個(gè)月比11.7個(gè)月，HR=0.844，95%CI：0.730～0.976，P＜0.05），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)；兩組的PFS分別為5.7和4.5個(gè)月（HR=0.793，95%CI：0.697～0.903，P＜0.01）；雷莫蘆單抗聯(lián)合 FOLFIRI組的3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少、高血壓、乏力、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率更高[32]。RAISE研究的陽(yáng)性結(jié)果為晚期結(jié)直腸癌患者的二線治療提供了一個(gè)新選擇，但仍需大量臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。從以上幾個(gè)關(guān)于VEGF靶向藥物聯(lián)合化療用于二線治療的臨床研究顯示，二線治療方案選用VEGF靶向藥物聯(lián)合化療可以延長(zhǎng)1.5～2個(gè)月的OS，可有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，但尚可控制。

CORRECT研究納入了760例既往治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，按2∶1比例分組并分別給予瑞戈非尼或安慰劑治療。該研究的主要終點(diǎn)是OS，結(jié)果顯示瑞戈非尼組和安慰劑組的OS分別為6.4和5.0個(gè)月（HR=0.77，95%CI：0.64～0.94，P＜0.01），次要終點(diǎn)PFS分別為 1.9和 1.7個(gè)月（HR=0.49，95%CI：0.42～0.58，P＜0.01），瑞戈非尼優(yōu)于安慰劑[33]。CONCUR 研究納入了204例亞洲患者，按2∶1比例分組并分別給予瑞戈非尼或安慰劑治療。該研究的主要研究終點(diǎn)也是OS，結(jié)果顯示瑞戈非尼組和安慰劑組的OS分別為8.8 和 6.3 個(gè)月（HR=0.55，95%CI：0.40～0.77，P＜0.01），瑞戈非尼優(yōu)于安慰劑[34]。在真實(shí)世界中，REBECCA開(kāi)放式單臂研究也得到了類似的結(jié)果：中位OS為5.6個(gè)月，12個(gè)月OS率為22%，中位PFS為2.7個(gè)月，12個(gè)月PFS率為7%[35]?；谝陨戏N種研究結(jié)果，CFDA批準(zhǔn)瑞戈非尼作為氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康等現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的三線用藥。在前文提到的REGONIVO研究中，晚期結(jié)直腸癌患者中位PFS為6.3個(gè)月，ORR為36%（9/25），其中MSS型結(jié)直腸癌的ORR為33%（8/24）[21]。與既往瑞戈非尼單藥或是納武利尤單抗單藥治療結(jié)直腸癌的相關(guān)研究相比，這些結(jié)果證實(shí)了聯(lián)合使用瑞戈非尼與納武利尤單抗可以增加治療的有效性；但在中國(guó)隨后的多家中心進(jìn)行了類似探索性研究，并末看到類似結(jié)果。在CONCUR研究中，約40%的患者在既往治療中從未接受過(guò)靶向治療，預(yù)示著在二線治療甚至一線治療中瑞戈非尼可能也有一定的有效性。LCCC1029研究納入接受過(guò)含奧沙利鉑和氟尿嘧啶方案一線治療后進(jìn)展的患者，按2∶1比例隨機(jī)分配并給予瑞戈非尼聯(lián)合FOLFIRI或安慰劑聯(lián)合FOLFIRI的二線治療。結(jié)果顯示瑞戈非尼聯(lián)合FOLFIRI較安慰劑聯(lián)合FOLFIRI，能明顯延長(zhǎng)患者的PFS（6.14個(gè)月比5.29個(gè)月，HR=0.69，P＜0.05）；兩組OS分別為13.2和12.0個(gè)月（HR=1.06，P＞0.05）；在可評(píng)估療效的患者中，兩組ORR分別為 32%和 19%（P＞0.05）；在 ITT人群中，兩組 ORR分別為27%和18%（P＞0.05）[36]。LCCC1029研究結(jié)果證實(shí)，瑞戈非尼聯(lián)合FOLFIRI方案的耐受性好，且聯(lián)合方案較單純FOLFIRI方案患者PFS獲益明顯。

FRESCO研究共納入416例既往至少接受過(guò)二線標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，按2∶1比例隨機(jī)分配至呋喹替尼組或安慰劑組。結(jié)果顯示呋喹替尼組和安慰劑組的中位OS分別為9.3和6.6個(gè)月（HR=0.65，95%CI：0.51～0.83，P＜0.01）；中位 PFS 分別 3.7和 1.8 個(gè)月 （HR=0.26，95%CI：0.21～0.34，P＜0.01），且既往無(wú)論是否接受過(guò)抗VEGF和/或抗EGFR治療，呋喹替尼均可獲益。在安全性方面，呋喹替尼總體良好，3種常見(jiàn)的不良反應(yīng)分別為高血壓、手足綜合征（HSFR）和蛋白尿，臨床上可以有效管理[37]?；贔RESCO研究結(jié)果，《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)結(jié)直腸癌診療指南》2019年版將呋喹替尼作為Ⅰ級(jí)推薦，推薦用于既往已接受過(guò)奧沙利鉑和伊立替康治療的晚期結(jié)直腸癌患者（無(wú)論RAS或BRAF突變狀態(tài)）的三線治療。在2019年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上，秦叔逵教授匯報(bào)了FRESCO研究中肝轉(zhuǎn)移亞組的結(jié)果：呋喹替尼組較安慰劑組明顯改善中位OS（8.61個(gè)月比5.98個(gè)月，HR=0.59，95%CI：0.45～0.77，P＜0.01）和中位 PFS（3.71 個(gè)月比 1.84 個(gè)月，HR=0.22，95%CI：0.17～0.30，P＜0.01）；亞組分析結(jié)果提示，無(wú)論患者是否存在肺轉(zhuǎn)移、是否既往接受過(guò)靶向治療、K-RAS是否突變，患者均能從呋喹替尼中得到生存獲益；呋喹替尼組和安慰劑組分別有3.8%和2.0%的患者觀察到肝毒性反應(yīng)，呋喹替尼組無(wú)3級(jí)及以上肝毒性反應(yīng)發(fā)生。FRESCO研究結(jié)果提示，呋喹替尼對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者能廣泛獲益，再次夯實(shí)了呋喹替尼在晚期結(jié)直腸癌三線治療中的標(biāo)準(zhǔn)地位。同時(shí)在FRESCO研究中也觀察到HSFR是呋喹替尼組最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良事件。在2019年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上，白玉賢教授報(bào)道了呋喹替尼受試者是否出現(xiàn)HSFR與有無(wú)生存獲益的分析結(jié)果，證實(shí)呋喹替尼組有HSFR的患者中位OS較無(wú)HSFR的患者明顯延長(zhǎng)（11.24個(gè)月比7.54個(gè)月，HR=0.57，P＜0.01），有HSFR的患者中位PFS較未報(bào)告HSFR的患者明顯延長(zhǎng)（5.49個(gè)月比3.48個(gè)月，HR=0.70，P＜0.01）。

抗血管生成靶向藥物的使用，能使晚期結(jié)直腸癌患者得到巨大的生存獲益，但臨床上仍有相當(dāng)一部分患者會(huì)產(chǎn)生耐藥。因此，進(jìn)一步探索抗血管生成靶向治療的耐藥機(jī)制十分重要。同時(shí)也存在一些問(wèn)題，如貝伐珠單抗等藥物缺乏特異高效的生物學(xué)標(biāo)志物等，這需要進(jìn)一步研究明確。

4 抗血管生成靶向藥物治療中面臨的問(wèn)題和前景

在抗血管藥物的療效評(píng)價(jià)中，除了已有的實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1），如何結(jié)合其他影像學(xué)征象（如血流灌注變化、腫瘤中空洞形成、密度變化等）或治療前后生物標(biāo)志物（如細(xì)胞因子、循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞、循環(huán)腫瘤細(xì)胞等）變化，建立一套更適用于抗血管藥物的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是未來(lái)的研究重點(diǎn)。在治療前，如何預(yù)測(cè)抗血管生成靶向藥物的療效，尋找到有效的生物標(biāo)志物也是目前面臨的主要挑戰(zhàn)。除了RAS基因的突變狀態(tài)之外，治療前檢測(cè)血清VEGF、乳酸脫氫酶、IL-8、癌胚抗原水平，病理切片觀察微血管密度等均可能作為潛在預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物，但仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及轉(zhuǎn)化研究來(lái)驗(yàn)證。此外，更好地控制抗血管生成靶向藥物相關(guān)的不良反應(yīng)也值得關(guān)注。

目前在消化道腫瘤中，抗血管生成靶向藥物的適應(yīng)證在不斷增加。同時(shí)也有越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)探索抗血管生成靶向藥物潛在的適合應(yīng)用領(lǐng)域，如抗血管治療同其他靶向治療、免疫治療等聯(lián)合應(yīng)用，這為惡性腫瘤患者提供了生存獲益的可能性。